Otimizando o uso dos inibidores de VEGF na jornada do paciente com câncer colorretal - Oncologia Brasil

Otimizando o uso dos inibidores de VEGF na jornada do paciente com câncer colorretal

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Importância da condução da pesquisa da expressão do RAS em todos os pacientes no momento do diagnóstico de mCCR

No Brasil, o câncer colorretal (CCR) é o 3º mais frequente em homens e o 2º entre as mulheres, sem considerar os tumores de pele não melanoma, e sua incidência tem crescido substancialmente nos últimos anos. Aproximadamente 20-25% dos pacientes apresentam doença metastática (mCCR) ao diagnóstico e 50% eventualmente desenvolverão metástases. O melhor conhecimento da sua fisiopatologia, o desenvolvimento de novos métodos diagnósticos e terapêuticos, assim como o surgimento de estratégias de tratamento da doença resistente, têm aumentado a sobrevida do mCCR nas últimas décadas, com perspectivas ainda melhores para os próximos anos.

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), 70% dos CCR poderiam ser prevenidos com a mudança de hábitos de vida e maior acesso ao rastreio (sangue oculto nas fezes, retosigmoidoscopia ou colonoscopia), permitindo o diagnóstico precoce e, eventualmente, o tratamento de lesões precursoras (adenomas tubulares, vilosos ou tubulovilosos) ou de lesões malignas em estágio inicial. Neste contexto, medidas que priorizam a detecção e a intervenção precoces do CCR inicial são de fundamental importância.

No cenário metastático, entretanto, os objetivos envolvem principalmente o aumento da sobrevida e melhor qualidade de vida dos pacientes.

Alguns fatores devem ser considerados para a melhor escolha terapêutica no mCCR:

  • Localização do tumor primário, volume de doença e ressecabilidade das lesões;
  • Características do paciente (idade, performace status, comorbidades, tratamentos prévios);
  • Características moleculares do tumor (mutações somáticas, instabilidade de microssatélites, carga mutacional tumoral);
  • Eventos adversos das terapias sistêmicas (quimioterapia, imunoterapia, terapia-alvo).

A neoangiogênese representa um importante processo de desenvolvimento tumoral e das metástases, especialmente mediado pela via de sinalização do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Terapias anti-VEGF têm sido exploradas há mais de uma década em pacientes com mCCR, sendo o bevacizumabe um dos principais medicamentos utilizados nesse cenário.

Pacientes sem mutação no gene RAS, ou seja, RAS selvagem (aproximadamente 40% dos mCCR) se beneficiam de terapia anti-EGFR (Endothelial Growth Factor Receptor). Já mutações no gene RAS (KRAS e NRAS exons 2, 3 e 4) têm sido associadas à menor resposta a terapias anti-EGFR. Alguns estudos observaram que tanto os pacientes com mCCR KRAS mutado quanto os RAS selvagem podem se beneficiar do bevacizumabe, assim como os tumores do cólon esquerdo e direito. Além disso, o uso de bevacizumabe demonstrou ser relativamente seguro e eficaz no tratamento de pacientes idosos com CCR (idade acima de 70 anos). A pesquisa da expressão do RAS, portanto, deve ser conduzida em todos os pacientes no momento do diagnóstico de mCCR.

Para a seleção dos pacientes candidatos a terapias com anti-EGFR, entre elas o cetuximabe (anticorpo IgG1 monoclonal quimérico) ou o panitumumabe (anticorpo monoclonal IgG2 recombinante, totalmente humanizado, que se liga com alta afinidade ao EGFR), as características moleculares do tumor são o fator mais importante a ser levado em conta, embora a localização do primário (cólon direito ou esquerdo) seja outro componente a ser considerado durante a seleção do tratamento de primeira linha aos pacientes com mCCR.

A seguir, descreveremos os principais pontos do tratamento do mCCR que envolvem o uso de drogas anti-EGFR.

 

Tratamento Primeira Linha

Em relação ao tratamento de primeira linha em pacientes com mCCR RAS selvagem, deve-se considerar que o uso de combinações triplas de quimioterapia (triplets de QT) em primeira linha mais terapia-alvo anti-EGFR é influenciado por:

  1. a) Objetivo do tratamento;
  2. b) Toxicidade limitante;
  3. c) Limitações desta estratégia nas opções de segunda linha de tratamento.

A partir das condições de seleção acima, o próximo passo seria avaliar qual é o objetivo do tratamento no mCRR. Ou seja:

  1. se o objetivo for ganho de resposta, na ausência de contraindicações, os tratamentos preferidos para tumores primários do lado direito são triplets de QT + bevacizumabe. Para primários do lado esquerdo, a escolha preferencial seria doublets de QT + terapia anti-EGFR.
  2. No entanto, se o objetivo for ganho de sobrevida, os tratamentos preferidos são doublets de QT + bevacizumabe ou doublets de QT + terapia anti-EGFR, respectivamente.
  3. Em pacientes com mCCR com mutação em BRAF, triplets de CT + terapia antiangiogênica (por exemplo, bevacizumabe) é a opção de escolha.

 

Tratamento Segunda Linha

Caso haja progressão de doença e a opção do oncologista seja partir para uma segunda linha de tratamento, sugere-se considerar que:

  1. a) A combinação de QT + anti-EGFR deve fazer parte do tratamento de 2ª linha na maioria dos pacientes com mCCR RAS selvagem, que apresentam boa performance;
  2. b) A taxa de resposta para possível ressecabilidade ou para controle dos sintomas é uma meta de tratamento a ser considerada ao selecionar o tratamento na segunda linha;
  3. c) A lateralidade do tumor primário (cólon direito ou esquerdo) não influencia a seleção do tratamento na segunda linha.
  4. d) Em pacientes com mCCR RAS selvagem que receberam terapia anti-EGFR de primeira linha, o tratamento de preferência na segunda linha é um antiangiogênico (bevacizumabe);
  5. e) Em pacientes com mCCR RAS selvagem que não receberam tratamento anti-EGFR na primeira ou segunda linha, a opção preferida na terceira linha e além seria a terapia anti-EGFR combinada à QT;
  6. f) A toxicidade é o fator mais importante na seleção de pacientes a partir da segunda linha de tratamento;
  7. g) É de fundamental importância que dados de instabilidade de microssatélites (MSI) e de amplificação de HER2 sejam pesquisados para a tomada de decisão de tratamento a partir da terceira linha, dando oportunidade aos pacientes de se beneficiarem com imunoterapia ou terapia-alvo anti-HER2.

 

Manutenção

Outro ponto importante no tratamento de pacientes com mCCR seria a escolha da manutenção da terapia, que é uma prática clínica comum na oncologia clínica. O tratamento de primeira linha deve ser mantido até que a resposta máxima seja alcançada, na ausência de contraindicações.

Em pacientes irressecáveis ​​com mCCR em uso de QT de primeira linha + bevacizumabe, é aconselhável manter o tratamento com fluoropirimidinas + bevacizumabe até a progressão da doença. Já naqueles em terapia anti-EGFR + QT de primeira linha, os inibidores de EGFR, na ausência de toxicidade inaceitável, devem ser mantidos até a progressão da doença.

O uso de anti-EGFR ou monoterapia antiangiogênica não é recomendado como terapia de manutenção. Na progressão da doença após o tratamento de manutenção, uma alternativa seria a reintrodução da terapia de inicial.

Por fim, com o advento de novas tecnologias para a investigação de mutação em RAS, a biópsia líquida ganha cada vez mais espaço. Nesse sentido, a avaliação de mutação em RAS (exons 2, 3, 4 de KRAS e NRAS) por biópsia líquida é uma alternativa padrão comparável à parafina. A sensibilidade de detecção da técnica de biópsia líquida é um fator decisivo no processo de tomada de decisão de pacientes com mCCR RAS selvagem, podendo auxiliar o oncologista para indicar ou não terapias anti-EGFR. Importante ressaltar que a reexposição a anti-EGFR não é, até o momento, uma alternativa comparável às terapias-padrão aprovadas em pacientes que receberam todas as possibilidades de tratamento no cenário metastático.

 

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