Nivolumabe mais ipilimumabe demonstram atividade no melanoma uveal metastático

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Até o momento, não há terapias aprovadas pelo FDA americano (U.S. Food and Drug Administration) para esta doença

O melanoma uveal é o tumor maligno intraocular primário mais comum em adultos, representando 5% a 6% dos diagnósticos de melanoma. A incidência anual da doença globalmente é de aproximadamente 4.800 pessoas, com quase 2.000 casos na América do Norte.

Sabe-se também que 40% a 50% dos pacientes diagnosticados com melanoma uveal em estadio inicial desenvolverão metástases, sendo o fígado o órgão envolvido em até 95% das situações. Uma vez que a doença metastática é identificada, a sobrevida mediana dos pacientes é de 6 a 12 meses, mesmo em vigência de tratamento. Até o momento, não há terapias aprovadas pelo FDA americano (U.S. Food and Drug Administration).

Pesquisas anteriores com imunoterapia utilizando agente único demonstraram benefício mínimo. Entretanto, a estratégia de imunoterapia combinada tem o potencial de aumentar as taxas de respostas. Nesse sentido, um estudo de fase II recentemente publicado no Journal of Clinical Oncology avaliou a combinação de nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com melanoma uveal metastático, em que era permitido qualquer número de tratamentos prévios.

Os pacientes receberam nivolumabe 1 mg/kg e ipilimumabe 3 mg/kg por quatro ciclos, seguidos de nivolumabe de manutenção por até 2 anos. O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (TRO) conforme determinado pelos critérios RECIST 1.1. Sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e eventos adversos também foram avaliados.

Ao todo, 35 pacientes foram inscritos e 33 foram avaliados quanto à eficácia da estratégia combinada. A média de idade ao diagnóstico foi de 62 anos e 34% dos pacientes eram do sexo masculino. A duração mediana do tratamento foi de 16 semanas.

A TRO foi de 18%, incluindo 1 resposta completa confirmada e 5 respostas parciais. Doença estável ocorreu em 33% dos indivíduos, com 18% mantendo essa resposta por pelo menos 6 meses. No geral, 41% dos pacientes avaliáveis experimentaram uma redução do tamanho da lesão alvo. A mediana da SLP foi de 5,5 meses e a da SG foi de 19,1 meses.

No momento da inscrição do estudo, 49% dos pacientes tinham metástases hepáticas e extra-hepáticas (pulmão, osso e tecido mole foram os locais mais comuns). A maioria tinha doença em estadio IV M1a ou M1b (49% e 40%, respectivamente), e 43% apresentavam desidrogenase láctica (DHL) elevada no baseline. Dos 27 pacientes avaliáveis com metástases hepáticas, 5 (19%) apresentaram resposta parcial e 3 (11%) doença estável por ≥ 6 meses.

Quinze pacientes (43%) haviam recebido ≥ 1 linha de terapia prévia, mais comumente terapia-alvo. Dois deles (13%) foram previamente expostos ao pembrolizumabe, em que 1 atingiu doença estável e o outro apresentou progressão de doença com nivolumabe mais ipilimumabe.

Informações genéticas do tumor estavam disponíveis para 63%. Destes, 73% tinham mutação em GNAQ, enquanto 23% tinham uma mutação em GNA11. Um paciente tinha mutação em BAP1. No geral, apenas 7 pacientes foram testados com painel estendido para analisar as mutações BAP1 e SF3B1. Destes, 3 não tinham mutações adicionais além de GNAQ ou GNA11, 2 tinham uma mutação em BAP1 e 2 tinham uma mutação em SF3B1. O teste para EIF1AX, CYSLTR e PLCB4 não estava disponível.

Trinta e dois indivíduos (91%) tiveram um evento adverso e 29 (83%) tiveram um evento adverso relacionado ao tratamento. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3-4 ocorreram em 14 pacientes (40%). Os eventos adversos mais comuns de qualquer grau foram diarreia, enzimas hepáticas anormais, prurido e hipotireoidismo. Nenhuma morte relacionada ao tratamento ocorreu.

Por fim, os autores concluem que o regime nivolumabe mais ipilimumabe demonstra atividade promissora no melanoma uveal metastático, com respostas confirmadas e sustentadas. A TRO de 18% é encorajadora em comparação às estratégias que utilizaram inibidores de correceptores imunes em monoterapia (taxa de resposta de 0% a 3,6%) ou terapia-alvo com selumetinibe mais dacarbazina (taxa de resposta de 3%).

 

Referência:

Pelster MS, et al. Nivolumab and Ipilimumab in Metastatic Uveal Melanoma: Results From a Single-Arm Phase II Study. Journal of Clinical Oncology. Published online October 30, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.00605.

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