Combinação de exemestano e entinostato não melhorou a sobrevida em câncer de mama avançado RH+ HER2-negativo resistente a inibidores de aromatase

O E2112, um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de fase III, que envolveu homens e mulheres com câncer de mama avançado RH+ e HER2-negativo, foi apresentado no SABCS 2020 

O E2112 é um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de fase III – apresentado no 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) – que envolveu homens e mulheres com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo (RH+) e HER2 negativo, cuja doença havia progredido com inibidor de aromatase (IA) não esteroidal no cenário adjuvante ou metastático (NCT02115282). 

Já é sabido que a resistência à terapia endócrina no câncer de mama avançado continua sendo um problema clínico significativo que pode ser superado com o uso de inibidores da histona desacetilase (HDAC), como o entinostate. 

Anteriormente, o estudo randomizado de fase II ENCORE 301 relatou uma melhora na sobrevida livre de progressão (SLP) e global (SG) com a adição de entinostate ao inibidor esteroidal da aromatase (IA) exemestano em pacientes com câncer de mama avançado RH+ HER2-negativo. A acetilação da lisina da proteína em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foi associada com SLP prolongada no braço entinostate. 

No E2112, assim, os pacientes receberam exemestano 25mg VO por dia mais entinostato (EE) ou placebo (EP) 5mg VO por semana. Os participantes deveriam ter ECOG 0-1 com doença mensurável ou não mensurável (limitado a 20% da população do estudo). Permitiu-se quimioterapia prévia para doença metastática, fulvestranto prévio e um inibidor de CDK4/6, embora não fosse necessário. 

Os desfechos primários foram SLP e SG. O erro unilateral do tipo I 0,025 foi dividido entre dois testes de hipótese: 0,001 para o teste SLP e 0,024 para o SG. SLP foi testado nos primeiros 360 pacientes, com poder de 88,5% para detectar 42% de redução no risco de falha da SLP. SG foi testada em todos os 600 pacientes, com poder de 80% para detectar redução de 25% no risco de morte. Os desfechos secundários incluíram segurança, taxa de resposta objetiva (TRO) e mudanças no estado de acetilação da proteína lisina em PBMCs (células T CD3+, monócitos CD14 +, células B CD19+, células CD45+ marcador de pan-leucócito, células NK CD56+) entre C1D1 e C1D15.

Um total de 608 participantes foram randomizados entre março de 2014 e outubro de 2018 (305 EE, 303 EP), 98% matriculados nos EUA. As características eram bem equilibradas entre os braços. A idade média foi de 63 anos, 99% mulheres, 95% pós-menopausa, 80% brancas e 15% negras. A maioria (84%) tinha doença resistente a IA no cenário metastático no início do estudo, 78% tinham doença mensurável e 60% doença visceral. Os tratamentos anteriores incluíram quimioterapia (60%), fulvestranto (30%), inibidor de CDK4/6 (35%), everolimus (3%). A mediana das linhas anteriores de quimioterapia foi 1 e a terapia endócrina foi 2 em cenário de tratamento adjuvante/metastático. 

Os eventos adversos de grau 3/4 no braço EE incluíram contagem de neutrófilos diminuída (20%), hipofosfatemia (14%), anemia (8%), diminuição dos glóbulos brancos (6%), fadiga (4%), diarreia (4%) e a contagem de plaquetas diminuiu (3%). 

Na análise final, a SLP mediana foi de 3,3 meses (EE) versus 3,1 meses (EP) (HR = 0,87, IC de 95%: 0,67, 1,13, p = 0,30). SG mediana foi de 23,4 meses (EE) versus 21,7 meses (EP) (HR = 0,99, IC 95%: 0,82, 1,21, p = 0,94). TRO foi de 4,6% (EE) e 4,3% (EP). A variação mediana na acetilação da lisina em PBMCs foi de aproximadamente 1,5 no braço EE e 1 no braço EP. Os participantes em EE tiveram um aumento significativamente maior na acetilação da lisina por C1D15 do que os pacientes em EP (397 amostras pareadas disponíveis para análise, p <0,001 para todas). 

Os autores concluem que uma combinação de exemestano e entinostato não melhorou a sobrevida em câncer de mama avançado RH+ HER2-negativo resistente a IA. A análise farmacodinâmica confirmou a inibição do alvo em pacientes tratados com entinostate. 

Saiba mais: 

Connolly RM, et al. E2112: Randomized phase 3 trial of endocrine therapy plus entinostat/placebo in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer. A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group. Abstract GS4-02. Presented at: 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium; 

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