Associação de venetoclax com obinutuzumabe leva à erradicação mais eficaz da doença residual mínima e da modulação de crescimento clonal na leucemia linfocítica crônica

Os autores concluem que esta análise demonstra que as taxas de crescimento clonal individuais podem ser usadas para estimar o tempo de duplicação da DRM após um tratamento de duração fixa 

Uma análise dos padrões de crescimento clonal em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) tratados no estudo CLL14 foi apresentada no 62º Congresso Anual da ASH. Reconhecer a cinética da doença residual mínima (DRM) é fundamental para identificar qual grupo de pacientes está em risco de recidiva, apesar da resposta inicial da DRM. 

A medição da DRM é uma ferramenta prognóstica estabelecida e sensível para avaliar a profundidade da resposta durante e após o tratamento da LLC e para compreender a dinâmica da doença também após o tratamento. 

No total, 432 pacientes com LLC previamente não tratada e condições coexistentes foram randomizados para receber clorambucil ou venetoclax (216 pacientes por braço) até a conclusão do ciclo 12 e em combinação com obinutuzumabe nos primeiros 6 ciclos. 

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) e o secundário foi DRM. Esta foi analisada por ASO-PCR e sequenciamento de próxima geração (Adaptive clonoSEQ Assay, cortes em: 10-4, 10-5 e 10-6). O limite de quantificação do ensaio clonoSEQ é inferior a 10-6. Amostras de sangue periférico (SP) são coletadas a cada 3 a 6 meses até 9 anos a partir do último paciente inscrito. Para esta análise, a amostra de DRM de acompanhamento mais longo foi do 24º mês após o término do tratamento. 

Um modelo de taxa de crescimento clonal específico do paciente foi formado: o nível de DRM no tempo t é definido como DRM(t) = λ0 x 10μt, em que λ0 é a DRM de linha de base (ou seja, DRM no final do tratamento [EoT]), e μ é o parâmetro de taxa de crescimento. Para o tempo do status MRD λ0 ao novo estado MRD λ1, tmudança foi assumido (1 / μ) x log10 (λ1/λ0). Um modelo de regressão exponencial foi ajustado para cada paciente para estimar cada λ0 e μ respectivos, pelo qual o tempo de duplicação do clone de DRM dos pacientes foi calculado. Os dados são relatados em relação à população com intenção de tratar. Os valores de p são apenas exploratórios. Para modelagem, apenas pacientes com pelo menos duas avaliações de DRM após EoT e que não tiveram progressão de doença antes do EoT foram incluídos. 

Dois meses após a conclusão do tratamento, 40% (7%) dos pacientes no braço Ven-Obi (braço Clb-Obi) tinham níveis de DRM indetectável (DRMi) <10-6; 26% (13%) ≥ 10-6 e < 10-5; 8% (14%) ≥ 10-5 e < 10-4; 5% (21%) ≥ 10-4 e < 10-2; e 3% (26%) ≥10-2. 

A maioria dos pacientes (56%) que tinham níveis DRMi no EoT já tinham níveis de DRMi no ciclo 7, ou seja, após completar a terapia com Ven-Obi. Em 25% dos pacientes tratados com Ven-Obi, a resposta DRM se aprofundou após continuar com 6 ciclos de monoterapia com venetoclax. 

Em uma análise de referência de SLP após EoT, os pacientes no braço de Ven-Obi com níveis de DRM ≤10-5 tiveram uma SLP de 2 anos após EoT de aproximadamente 93%, enquanto os pacientes com DRM detectável > 10-2 tiveram uma SLP de 2 anos de aproximadamente 37%. 

As taxas de crescimento clonal específicas do paciente foram estimadas para 123 indivíduos no braço Ven-Obi e 143 no braço Clb-Obi. Digno de nota, 38 pacientes no braço Ven-Obi e 4 no braço Clb-Obi tiveram resultados de DRM abaixo do limite de quantificação do ensaio (LOQ), indicando uma resposta mais profunda além da sensibilidade do ensaio. Esses pacientes não foram incluídos porque a taxa de crescimento não pôde ser avaliada com precisão para os respondedores muito profundos. 

A taxa média de crescimento clonal no braço Ven-Obi (n = 123) foi µ = 0,0034, traduzindo-se em um tempo de duplicação de DRM de aproximadamente 89 dias e um aumento do tamanho do clone DRM em 1 com escala log10 dentro de aproximadamente 296 dias. Para pacientes no braço Clb-Obi (n = 143), µ foi 0,0042, correspondendo a um tempo de duplicação de aproximadamente 71 dias e um aumento do tamanho do clone DRM em 1 com escala log10 dentro de aproximadamente 237 dias. A taxa média de crescimento foi menor no braço Ven-Obi em comparação com o Clb-Obi (p = 0,0057). 

As análises dos padrões da taxa de crescimento em vários grupos de risco biológico e clínico, bem como em subgrupos genéticos, estão atualmente sendo conduzidas. 

Esta análise demonstra que as taxas de crescimento clonal individuais podem ser usadas para estimar o tempo de duplicação da DRM após um tratamento de duração fixa, concluem os autores. O crescimento clonal foi menor após Ven-Obi do que pós Clb-Obi, indicando erradicação de DRM mais eficaz e modulação de crescimento clonal com Ven-Obi. Em um subgrupo considerável de pacientes tratados com Ven-Obi, nenhum crescimento clonal foi mensurável durante a observação, indicando remissões mais profundas. 

Referência: 

Al-Sawaf O, et al. Clonal Dynamics after Venetoclax-Obinutuzumab Therapy: Novel Insights from the Randomized, Phase 3 CLL14 Trial. Abstract 127. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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