2020 In Review: o que mudou no tratamento dos tumores geniturinários

Dr. Fábio Schutz, oncologista clínico da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta as principais atualizações do último ano referentes ao tratamento dos tumores geniturinários.

1) CheckMate-9R: combinação de nivolumabe e cabozantinibe demonstra superioridade de sobrevida em relação à sunitinibe na primeira linha de tratamento para carcinoma de rim

CheckMate-9ER é um estudo de fase III que avaliou a combinação de nivolumabe e cabozantinibe versus sunitinibe. Ao todo, 651 pacientes com carcinoma renal avançado com qualquer classificação de risco segundo o IMDC receberam a combinação de nivolumabe e cabozantinibe (n = 323) ou sunitinibe (n = 328) no cenário de primeira linha.

O esquema terapêutico consistia em nivolumabe 240 mg EV a cada duas semanas junto com cabozantinibe 40 mg/dia por via oral. O outro grupo recebeu sunitinibe 50 mg/dia via oral em um ciclo de seis semanas (quatro semanas contínuas seguidas de duas semanas de descanso). O tratamento foi administrado até a progressão da doença ou toxicidade limitante.

Após um acompanhamento médio de 18,1 meses, a SLP mediana foi de 16,6 meses com nivolumabe + cabozantinibe versus 8,3 meses com sunitinibe (HR 0,51; p <0,0001). Resultados adicionais mostraram que a SG mediana não foi alcançada em nenhum dos braços, levando a uma redução de 40% do risco de morte com a combinação (HR 0,60; P = 0,001). A TRO foi de 55,7% versus 27,1% (P < 0,0001), respectivamente. No braço da combinação, a taxa de resposta completa (RC) foi de 8,0%, resposta parcial (RP) de 47,7% e doença estável (DE) de 32,2%. No braço sunitinibe, as taxas de RC, RP e DE foram de 4,6%, 22,6% e 42,1%, respectivamente.

A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) mais comuns, de qualquer grau e de alto grau foram semelhantes em ambos os braços. Mais de 50% dos pacientes com a combinação necessitaram de reduções de dose de cabozantinibe, devido a efeitos adversos (EAs). TRAEs levaram à descontinuação do tratamento em 15,3% no braço nivolumabe + cabozantinibe e em 8,8% daqueles tratados com sunitinibe.

Os resultados apoiam a combinação de nivolumabe e cabozantinibe como potencial opção de primeira linha de tratamento em pacientes com carcinoma de células renais avançado.

2) MK6482: um novo medicamento contra o HIF-2α no tratamento do carcinoma renal de células claras

MK-6482 é um inibidor oral de moléculas pequenas, cujo alvo é o fator indutor de hipóxia (HIF)-2α, que promove a neoangiogênese tumoral. Em pacientes com carcinoma renal de células claras metastático fortemente pré-tratados, a taxa de resposta objetiva ao agente MK-6842 em monoterapia foi de 24%, e as respostas foram consistentes nos grupos com doença de risco favorável, intermediário e baixo.

O HIF-2α permite que o corpo se ajuste à hipóxia, ativando os genes que podem produzir mais glóbulos vermelhos e formar novos vasos sanguíneos. O Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia 2019 foi concedido ao Dr. William G. Kaelin por elucidar esse mecanismo complexo, que pode ser utilizado pelo câncer para gerar a proliferação celular.

A justificativa para utilizar o HIF-2α como alvo terapêutico veio da observação de que 90% dos pacientes com carcinoma renal de células claras apresentam expressão do gene supressor tumoral Von Hippel-Lindau. A perda de função da proteína VHL resulta na ativação do HIF-2α.

Os investigadores do estudo de fase III de MK-6482 (NCT04195750) inscreveram pacientes com carcinoma renal de células claras metastático, previamente tratados com um inibidor de PD-1/L1 e terapia-alvo anti-VEGF, porém não mais do que três terapias sistêmicas prévias. O ensaio almeja recrutar um total de 736 pacientes, randomizados 1:1 para agente único MK-6842 ou everolimus. O estudo tem desfechos coprimários de sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).

A população do estudo que avaliou o MK-6482 tinha uma idade média de 62 anos e, dos 55 pacientes, 44 eram homens. Os participantes receberam uma média de três regimes sistêmicos prévios. A grande maioria (93%) dos pacientes recebeu um inibidor de VEGF e um inibidor de correceptor imune (73%). Dois terços dos pacientes receberam terapias anti-PD-1 e anti-VEGF.

Um quarto dos pacientes com carcinoma renal de células claras avançado respondeu à terapia com MK-6482, cuja taxa de controle de doença atingiu 80%. A taxa de resposta objetiva foi de 24% e todas as respostas foram parciais, ocorrendo em 2 de 5 pacientes com doença de risco favorável, 10 de 40 com risco intermediário e 1 de 10 com baixo risco. Além disso, 31 pacientes apresentaram doença estável como melhor resposta ao tratamento. A distribuição da doença estável nas categorias de risco foi semelhante à distribuição das respostas objetivas. A redução do tumor ocorreu em 38 (69%) dos 55 pacientes.

No geral, o tratamento levou à SLP mediana de 11 meses, incluindo SLP de 12 meses de 49%. A mediana de SLP foi de 16,5 meses para pacientes de risco favorável, 11,0 meses para os de risco intermediário e 6,9 meses para os de baixo risco.

Os eventos adversos (EAs) mais comuns (todos os graus) foram: anemia (75%), fadiga (67%), dispneia (47%), náuseas (33%), tosse (31%), edema periférico (29%), vômitos (29%), dor de cabeça (26%), hipóxia (26%), artralgia (24%), tontura (24%), diarreia (22%), aumento da creatinina no sangue (22%), constipação (20%) e hipercalemia (20 %). Os EAs de grau 3 mais comuns foram anemia (26%) e hipóxia (15%).

3) JAVELIN Bladder 100: avelumabe de manutenção aumenta a sobrevida no tratamento do câncer urotelial que não progrediu à quimioterapia de 1ª linha

A quimioterapia à base de platina é o tratamento de primeira linha padrão para o carcinoma urotelial avançado. Entretanto, as sobrevidas livre de progressão e global são limitadas pela resistência à quimioterapia.

JAVELIN Bladder 100 é um ensaio clínico de fase III, em que pacientes com câncer urotelial metastático ou localmente avançado irressecável que não tiveram progressão da doença com quimioterapia de 1ª linha (4 a 6 ciclos de gencitabina mais cisplatina ou carboplatina) foram designados aleatoriamente para receber tratamento paliativo de suporte com ou sem manutenção de avelumabe. O desfecho primário foi a sobrevida global, avaliada entre todos os pacientes submetidos à randomização (população geral) e entre aqueles com tumores positivos para o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1). Os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão e segurança.

Entre todos os 700 pacientes submetidos à randomização, a adição de avelumabe de manutenção prolongou significativamente a sobrevida global em comparação com o tratamento paliativo de suporte sozinho (controle), cujas medianas foram de 21,4 versus 14,3 meses (HR 0,69; P = 0,001), respectivamente.

O avelumabe também prolongou significativamente a sobrevida global na população PD-L1-positiva em um ano, sendo de 79,1% no grupo avelumabe versus 60,4% no grupo controle (HR 0,56; P < 0,001). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,7 versus 2,0 meses (HR 0,62) na população geral e 5,7 versus 2,1 meses na população PD-L1-positiva (HR 0,56).

A incidência de eventos adversos de qualquer causa foi de 98,0% no grupo avelumabe e 77,7% no grupo controle. A incidência de eventos adversos de grau 3 ou superior foi de 47,4% e 25,2%, respectivamente.

Com esses dados, observou-se que o avelumabe de manutenção aumentou significativamente a sobrevida global dos pacientes com câncer urotelial que apresentaram doença que não progrediu com a quimioterapia de 1ª linha, em comparação com os cuidados de suporte isoladamente.

4) Erdafinitibe

Essa foi primeira droga alvo a ser utilizada no tratamento do carcinoma urotelial metastático que abriga alteração em FGFR. O estudo, que demonstrou sua eficácia, envolveu pacientes com

doença não ressecável ou metastática com pelo menos uma mutação FGFR3 ou fusão FGFR2/3 e uma história de progressão da doença durante ou após, pelo menos, um curso de quimioterapia ou dentro de 12 meses após a quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. Imunoterapia prévia foi permitida.

Ao todo, 99 pacientes receberam erdafitinibe oral contínuo em uma dose inicial de 8 mg/dia. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva.

O acompanhamento médio foi de 11,2 meses. Resposta confirmada foi observada em 40% dos pacientes, com resposta completa observada em 3%. Entre 22 pacientes que receberam imunoterapia prévia, a resposta foi alcançada em 59%. A duração média da resposta foi de 5,6 meses. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,5 meses, com uma taxa de 12 meses de 19%. A sobrevida global mediana foi de 13,8 meses.

Eventos adversos de grau ≥ 3 foram observados em 67% dos pacientes (considerados relacionados ao tratamento em 46%), sendo os mais comuns: hiponatremia (11%), estomatite (10%) e astenia (7%).

Além disso, um estudo em andamento no Brasil denominado THOR (NCT03390504), de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico, está recrutando pacientes a fim de avaliar a eficácia e a segurança de erdafitinibe versus quimioterapia (vinflunina ou docetaxel) ou pembrolizumabe em pacientes com carcinoma urotelial metastático ou irressecável, que apresentam alterações FGFR e que progrediram em/ou após 1 ou 2 linhas prévias de terapia. O desfecho primário é a sobrevida global. O estudo deverá inscrever aproximadamente 630 pacientes de cerca de 270 locais em 25 países. Os resultados de eficácia e segurança do estudo THOR não foram publicados até o momento.

5) PROfound: olaparibe apresenta superioridade de sobrevida global no tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração com pelo menos uma alteração em BRCA1, BRCA2 ou ATM

Segundo dados do estudo de fase III PROfound, publicado no New England Journal of Medicine, o olaparibe levou a uma sobrevida livre de progressão baseada em imagem significativamente maior em relação à escolha do investigador (seja com enzalutamida ou abiraterona) entre homens com câncer de próstata metastático resistente à castração que apresentavam alterações em genes de reparo da recombinação homóloga e cuja doença progrediu durante o tratamento anterior com um agente hormonal de última geração.

A coorte A incluiu 245 participantes com pelo menos uma alteração em BRCA1, BRCA2 ou ATM. A coorte B incluiu 142 pacientes com pelo menos uma alteração em qualquer um dos outros 12 genes pré-especificados. O crossover para olaparibe foi permitido após a progressão da doença baseada em imagem de reestadiamento.

A duração mediana da sobrevida global na coorte A foi de 19,1 meses com olaparibe e 14,7 meses

com terapia de controle (HR 0,69; P = 0,02). Na coorte B, a duração mediana da sobrevida global foi de 14,1 meses com olaparibe e 11,5 meses com terapia de controle. Na população geral (coortes A e B), as durações correspondentes foram de 17,3 e 14,0 meses, respectivamente.

Ao todo, 66% dos pacientes no grupo controle realizaram crossover para receber olaparibe (67% na coorte A). Uma análise de sensibilidade ajustada para crossover para olaparibe mostrou taxas de risco de morte de 0,42 na coorte A, 0,83 na coorte B e 0,55 na população geral.

Com esses dados atualizados, observou-se que a população de homens com câncer de próstata metastático resistente à castração com pelo menos uma alteração em BRCA1, BRCA2 ou ATM, e cuja doença havia progredido durante o tratamento prévio com agente hormonal de última geração, apresentaram duração significativamente maior de sobrevida global com olaparibe do que aqueles designados para enzalutamida ou abiraterona mais prednisona, apesar do crossover substancial da terapia de controle com o olaparibe.

6) Ipatential150: adição de ipatasertibe ao acetato de abiraterona mais prednisona no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) com perda de expressão de PTEN

O ipatasertibe é uma pequena molécula oral, experimental e bastante potente que se liga à bolsa de ligação de ATP de todas as três isoformas de AKT. O agente inibe a atividade da serina-treonina quinase AKT, demonstrando melhor atividade antitumoral do bloqueio do receptor de androgênio em modelos pré-clínicos de câncer de próstata.

No estudo IPATential150 de fase III, os investigadores procuraram avaliar a eficácia e segurança de ipatasertibe mais abiraterona e prednisona em 1101 pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos não tratados previamente. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber ipatasertibe 400 mg/dia mais abiraterona 1.000 mg/dia, junto com prednisona 5 mg duas vezes por dia, ou placebo mais abiraterona com prednisona até a progressão da doença avaliada radiograficamente.

Os pacientes foram estratificados por:

● perda da expressão somática de PTEN através de imunohistoquímica (IHC);

● exposição prévia a docetaxel no contexto de doença sensível a hormônio;

● progressão por aumento de PSA;

● presença de metástases hepáticas ou pulmonares;

● região geográfica.

Os desfechos co-primários do estudo foram sobrevida livre de progressão radiológica (rSLP) avaliada pelo investigador pelo Prostate Cancer Working Group 3 criteria nas populações por intenção de tratar (ITT) e por perda de PTEN identificada por IHC.

As características baseline foram bem distribuídas entre os dois braços e também entre a população por ITT (n = 1101) e o subgrupo de perda de PTEN (n = 521). No geral, a idade média

foi de 69,5 anos e 69,2% dos pacientes eram brancos. Um total de 17,9% dos pacientes havia recebido um taxano anteriormente e cerca de metade dos pacientes apresentava um fator de progressão apenas de PSA. A maioria dos pacientes apresentava localização da doença metastática no osso (84,2%), seguido pelos linfonodos (39,1%), pulmão ou fígado (11,9%) e outros (6,5%).

Em um acompanhamento médio de 19 meses, a mediana de rSLP foi de 18,5 meses com o regime de ipatasertibe em comparação a 16,5 meses com placebo mais abiraterona (HR 0,77; P = 0,0335) no subgrupo de perda de pacientes com perda da expressão de PTEN. As taxas livres de eventos estimadas em um ano foram 64,4% e 63,3%, respectivamente.

Na população por ITT, a mediana de rSLP foi de 19,2 meses com o regime de investigação versus 16,6 meses com o controle, levando a uma redução de 16% no risco de progressão da doença radiográfica ou morte (HR 0,84; IC 95% 0,71-0,99; P = 0,0431), que não atendeu ao desfecho pré-especificado de superioridade. As taxas livres de eventos em um ano na população ITT foram de 65,3% e 63,0%, respectivamente.

O benefício rSLP estendeu-se a pacientes com ECOG 0 (HR 0,76), que tinham pelo menos 75 anos (HR 0,67), com níveis de desidrogenase láctica que estavam no limite superior da normalidade ou maior (HR 0,77), que não foram expostos previamente a taxanos (HR 0,74), com progressão apenas de PSA e outros fatores de progressão (HR 0,77, ambos), e a presença de metástases hepáticas ou pulmonares (HR 0,66).

A rSLP também foi medida em uma população de perda de PTEN definida por NGS (Next Generation Sequencing; n = 208). Aqui, a mediana de rSLP foi de 19,1 meses com ipatasertibe versus 14,2 meses com placebo (HR 0,65; P = 0,0206).

No subgrupo com perda de PTEN, a TRO confirmada foi de 61% com ipatasertibe mais abiraterona, com taxa de resposta completa (RC) de 19% e taxa de resposta parcial (RP) de 41%. Essas taxas no braço placebo foram de 39%, 6% e 32%, respectivamente. A duração mediana da resposta (DDR) foi de 17,7 meses com ipatasertibe e 13,9 meses com placebo.

Na população ITT, a TRO para ipatasertibe foi de 61%, com uma taxa de RC de 18% e uma taxa de RP de 43%. O braço de placebo mais abiraterona apresentou uma TRO de 44%, uma taxa de RC de 9% e uma taxa de RP de 34%. A DDR mediana foi de 15,9 meses com ipatasertibe versus 16,2 meses com placebo.

As taxas de resposta do PSA foram de 84% e 72% com ipatasertibe e placebo, respectivamente, no subgrupo de perda de PTEN (P = 0,0012). Na população ITT, as taxas de resposta do PSA foram 81% e 76%, respectivamente (P = 0,0183). Além disso, o tempo para a progressão do PSA favoreceu os braços do ipatasertibe tanto no subgrupo com perda de PTEN (HR 0,69; P = 0,0013) quanto na população ITT (HR 0,73; P <0,0001).

O tempo para a progressão da dor foi melhorado com a adição de ipatasertibe no subgrupo com perda de PTEN (HR 0,77) e na população ITT (HR 0,87). O tempo para o início da quimioterapia citotóxica também foi prolongado com ipatasertibe naqueles com perda de PTEN (HR 0,84) e na população ITT (HR 0,80).

A análise de SG permanece imatura com este conjunto de dados.

Em relação à segurança, os efeitos adversos (EAs) de grau 3/4 e 5 foram maiores com ipatasertibe (70,1% e 4,4%, respectivamente) versus placebo (39,0% e 3,7%). Os EAs graves nos braços experimental e placebo foram 39,6% e 22,7%, respectivamente. Além disso, mais pacientes em tratamento com ipatasertibe versus placebo descontinuaram o tratamento (21,1% versus 5,1%) e tiveram reduções de dose (39,9% versus 6,2%). Outros eventos incluíram erupção cutânea, diarreia, hiperglicemia, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase e desidratação.

Os autores do estudo observaram que o bloqueio de receptor de andrógeno com abiraterona combinado ao bloqueio de AKT com ipatasertibe melhorou os resultados clínicos versus abiraterona sozinha em pacientes com mCRPC e perda da expressão de PTEN, um subconjunto de pacientes com prognóstico desfavorável.

7) ARAMIS, SPARTAN e PROSPER: três novos bloqueadores do receptor de andrógeno para o tratamento do câncer de próstata não metastático resistente à castração

Os resultados finais de sobrevida global (SG) para três estudos principais em câncer de próstata não metastático resistente à castração (nmCRPC) foram apresentados em 2020: ARAMIS (darolutamida versus placebo, n = 1.509), SPARTAN (apalutamida versus placebo, n = 1.207) e PROSPER (enzalutamida versus placebo, n = 1.401).

Cada tratamento é eficaz e seguro, mas nenhum ensaio para tratamento do nmCRPC comparou diretamente essas drogas na avaliação das preocupações de risco-benefício do paciente.

Com um acompanhamento médio de aproximadamente 29 meses, as taxas de SG em três anos do estudo ARAMIS foram de 83% e 77% nos braços de darolutamida e placebo, respectivamente (HR 0,69; P = 0,003). Notavelmente, a darolutamida atrasou de forma significativa o tempo de progressão da dor, com uma mediana de 40,3 versus 25,4 meses com placebo (HR 0,65; P < 0,001). A darolutamida também atrasou o tempo até a primeira quimioterapia citotóxica e o tempo até o primeiro evento esquelético sintomático (SSE) versus placebo.

Quanto aos resultados finais do SPARTAN, o acompanhamento médio no momento do corte de dados foi de 52 meses. A SG mediana foi significativamente maior entre os homens que receberam apalutamida do que o placebo (73,9 versus 59,9 meses), correspondendo a uma redução relativa de 21,6% no risco de morte (HR 0,78; P = 0,0161).

Por fim, o estudo PROSPER demonstrou uma mediana de SG de 67,0 meses no grupo da

enzalutamida e de 56,3 meses no grupo do placebo (HR 0,73; P = 0,001). Uma análise não planejada indicou SG de três anos de 80% contra 73%. O benefício da enzalutamida foi, no geral, consistente em subgrupos pré-especificados, com exceção do pequeno grupo de pacientes recebendo agentes poupadores de osso.

O perfil de segurança de todos os três agentes foi consistente com análises anteriores dos inibidores do receptor de andrógeno. Além disso, a incidência de eventos adversos associados ao tratamento, incluindo fadiga, fratura óssea, redução de peso, erupção cutânea, hipertensão e afrontamento, não foram estatisticamente diferentes entre os agentes.

8) TheraP: primeiro estudo randomizado que avalia 177Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel no tratamento com câncer de próstata metastático resistente à castração após docetaxel

As terapias de PSMA têm como alvo o antígeno de membrana específico da próstata. Vários radioisótopos estão sendo desenvolvidos para se ligar ao PSMA, incluindo lutécio-177 (177-Lu), um emissor de partículas beta. Em um estudo anterior de braço único de centro único de Lutécio-177 [177Lu]-PSMA-617 em pacientes que tiveram câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) após terapia anti androgênica de segunda geração e quimioterapia com taxano, 57% dos pacientes alcançaram um declínio de PSA de 50% ou mais.

Ao todo, 200 homens foram randomizados para LuPSMA ou cabazitaxel. Para a triagem usada no estudo, todos os homens tinham 68Ga-PSMA-11 e 18F-FDG PET/CT e eram obrigados a ter alta expressão de PSMA e nenhum local de doença FDG-positivo/PSMA-negativo.

A maioria dos pacientes recebeu enzalutamida ou abiraterona e tinha doença com acometimento generalizado, a maioria com mais de 20 locais de doença. Os pacientes randomizados para LuPSMA receberam 6-8GBq a cada seis semanas por até 6 ciclos de terapia e os pacientes randomizados para cabazitaxel receberam 20 mg/m² a cada três semanas por até 10 ciclos. Os pacientes foram estratificados com base na carga da doença e na terapia antiandrogênica anterior. O desfecho primário foi PSA50 e os secundários incluíram sobrevida livre de progressão de PSA e sobrevida global.

Após um acompanhamento médio de 13 meses, o LuPSMA melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão de PSA em comparação com o cabazitaxel (HR 0,69) e teve uma taxa de PSA50 muito mais elevada (66% versus 37%) em comparação com o cabazitaxel.

Em termos de segurança, cabazitaxel resultou em mais neutropenia, diarreia, disgeusia e neuropatia em comparação com Lu-PSMA. Já Lu-PSMA gerou mais trombocitopenia, boca seca e olhos secos. 54% dos homens apresentaram toxicidade de grau 3/4 com cabazitaxel em comparação com 35% dos homens com Lu-PSMA. A maioria dos pacientes completou ambas as terapias. Apenas 1 foi descontinuado com Lu-PSMA e 3 com cabazitaxel

Portanto, para homens com mCRPC após docetaxel e terapia anti-androgênica, LuPSMA demonstrou uma maior resposta PSA50 em relação ao cabazitaxel.

Referências:

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9. Sternberg C, et al. Final overall survival (OS) from PROSPER: A phase III, randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of enzalutamide (ENZA) in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC).ASCO Virtual Meeting, 29-31 May 2020, Abstract 5515.

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