2020 In Review: o que mudou no tratamento do mieloma múltiplo

Dr. Angelo Maiolino, professor de Hematologia da UFRJ e coordenador de Hematologia do Américas Oncologia do Rio de Janeiro, comenta sobre o tratamento do mieloma múltiplo e o que mudou no ano de 2020. 

1) Acesso a novas terapias para tratamento do mieloma múltiplo no SUS

Diante de um cenário cada vez mais promissor em diagnósticos e terapias eficazes, há uma urgente necessidade de garantir o acesso desses avanços no Sistema Único de Saúde. Nesse sentido, no dia 9 de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS) recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a incorporação do bortezomibe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo (MM), que não receberam tratamento prévio, e que não são elegíveis ao tratamento de indução com alta dose de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH).

Os membros do plenário consideraram os benefícios do uso de bortezomibe em esquemas terapêuticos nos desfechos de sobrevida livre de progressão, remissão completa e taxa de resposta. Foram considerados também outros aspectos, como o fato do bortezomibe possuir apresentação como medicamento genérico, ser custo-efetivo e não apresentar impacto orçamentário elevado.

Além disso, houve recomendação da incorporação da lenalidomida e do ixazomibe no rol da ANS (Agência Nacional de Saúde Suplementar) para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento anterior e àqueles que não receberam tratamento prévio e são inelegíveis ao transplante, respectivamente.

2) MAIA: adição de daratumumabe à lenalidomida mais dexametasona na 1ª linha de tratamento para pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário inelegíveis para transplante demonstra benefício de SLP

No estudo MAIA, pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MM R/R) inelegíveis para quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco devido à idade ≥ 65 anos ou comorbidades foram designados aleatoriamente (1:1) para receber lenalidomida e dexametasona (Rd) ± DARA. Todos os pacientes receberam ciclos de Rd de 28 dias (R: 25 mg por via oral uma vez ao dia nos dias 1-21; d: 40 mg por via oral nos dias 1, 8, 15 e 22). No braço D-Rd, DARA (16 mg/kg EV) foi administrado semanalmente nos ciclos 1‑2, a cada duas semanas nos ciclos 3-6 e a cada quatro semanas em diante. Os pacientes foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável em ambos os braços do tratamento.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os principais desfechos secundários incluíram taxa de resposta geral (TRG), taxa de negatividade de doença residual mínima DRM e segurança. SLP na próxima linha de terapia (SLP2), definida como o tempo desde a randomização até a progressão na próxima linha de terapia subsequente ou morte, também foi medida.

Um total de 737 pacientes foram randomizados (D-Rd, n = 368; Rd, n = 369). As características da linha de base foram bem equilibradas entre os dois braços de tratamento. A mediana de idade foi 73 anos, com 44% dos pacientes ≥ 75 anos de idade. 27%, 43% e 29% dos pacientes estavam nos estadios I, II e III do ISS, respectivamente. Entre 642 pacientes avaliáveis para análise de cariótipo, 14% tinham alto risco citogenético.

Após um acompanhamento médio de 47,9 meses, a SLP foi superior para D-Rd versus Rd (mediana “não alcançado” versus 34 meses; HR, 0,54; P <0,0001). O benefício de SLP de D-Rd em subgrupos pré-especificados, incluindo pacientes com alto risco citogenético, foi consistente com os resultados globais. DARA associado a Rd resultou em respostas mais profundas com taxas mais altas de resposta completa parcial muito boa. A duração média da resposta entre os respondentes não foi alcançada versus 44 meses com D-Rd versus Rd, respectivamente. A SLP2 mediana não foi alcançada versus 51 meses com D-Rd versus Rd, respectivamente (HR, 0,65; P = 0,0005).

Eventos adversos emergentes do tratamento de grau 3/4 (TEAEs; D-Rd/Rd) que ocorrem em ≥ 10% dos pacientes foram neutropenia (53%/37%), pneumonia (18%/11%), anemia (16%/21 %), linfopenia (16%/11%), hipocalemia (12%/10%), leucopenia (11%/6%) e catarata (11%/10%). As taxas de infecção de grau 3/4 foram de 40%/29%. O TEAE grave mais comum foi a pneumonia (17%/11%). 11% dos pacientes no braço D-Rd e 22% no braço Rd descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso.

Portanto, após 48 meses de acompanhamento, a adição de DARA ao Rd continua a demonstrar um benefício superior de SLP. Esses resultados continuam a apoiar o uso de D-Rd na primeira linha de tratamento para pacientes com MM R/R inelegíveis para transplante.

3) CEPHEUS: estudo de eficácia de D-VRd conta com a participação do Brasil

O CEPHEUS (NCT03652064) é um estudo multicêntrico de fase III, randomizado, aberto e em andamento que avalia a eficácia e segurança de D-VRd versus VRd em pacientes com MM R/R para os quais o transplante não está planejado como terapia inicial.

O ensaio deve inscrever aproximadamente 360 pacientes de 13 países diferentes, incluindo o Brasil e os Estados Unidos.

Os principais critérios de elegibilidade são:

· MM R/R sem intenção de transplante como terapia inicial

· ECOG ≤ 2;

· Clearance de creatinina < 40 mL/min/1,73m²

Os pacientes serão randomizados 1:1 para receber VRd ou D-VRd da seguinte forma:

a) VRd

Todos os pacientes receberão inicialmente oito ciclos de 21 dias de terapia de indução/consolidação com:

– Bortezomibe: 1,3 mg/m² SC nos dias 1, 4, 8 e 11 de cada ciclo.

– Lenalidomida: 25 mg por via oral nos dias 1-14 de cada ciclo.

– Dexametasona: 20 mg via oral ou intravenosa nos dias 1,2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 de cada ciclo.

Todos os pacientes após terapia de indução/consolidação receberão manutenção de Rd em ciclos de 28 dias até a progressão da doença:

– Lenalidomida: 25 mg via oral nos dias 1-21 de cada ciclo.

– Dexametasona: 40 mg via oral nos dias 1, 8, 15, 22 de cada ciclo.

b) D-VRd:

– Daratumumabe 1800 mg uma vez por semana durante os ciclos 1-2 e a cada três semanas durante os ciclos 3-8.

– Bortezomibe: 1,3 mg/m² SC nos dias 1, 4, 8 e 11 de cada ciclo.

– Lenalidomida: 25 mg por via oral nos dias 1-14 de cada ciclo.

– Dexametasona: 20 mg via oral ou intravenosa nos dias 1,2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 de cada ciclo.

O desfecho primário é a taxa de negatividade da doença residual mínima (DRM) geral no limite de sensibilidade de 10-5. Os principais desfechos secundários envolvem sobrevida livre de progressão, negatividade durável de DRM (limite de sensibilidade de 10-5), taxa de resposta geral, taxa de resposta parcial muito boa ou melhor, taxa de resposta completa ou melhor, SLP na próxima linha de terapia e sobrevida global.

4) Cenário de pacientes elegíveis para transplante: estudos IFN 2009 e EMN 03

IFN 2009

Esse estudo avaliou prospectivamente a combinação de 8 ciclos de lenalidomida, bortezomibe e dexametasona (RVd) versus 3 ciclos de RVd mais alta dose (HD) de melfalan com transplante autólogo de células-tronco (ASCT) seguidos de 2 ciclos de consolidação de RVd e manutenção de

lenalidomida por 12 meses em pacientes recém-diagnosticados com mieloma múltiplo (MMrd).

Ao todo, 700 pacientes com MMrd foram randomizados entre os dois braços após estratificação por estágio ISS e análise FISH. As características dos pacientes foram bem equilibradas, principalmente idade, sexo, ISS3 e citogenética de alto risco. 100 pacientes (50 de cada braço) que experimentaram a 1ª progressão foram incluídos no estudo IFM 2009-02. A escolha do tratamento de 2ª linha e a decisão de realizar um ASCT na recaída foi baseada no critério do investigador. SLP2 foi definida como o tempo desde a randomização até a progressão na terapia de próxima linha ou morte por qualquer causa.

A mediana de SLP foi significativamente mais longa no grupo de transplante, sendo de 47,3 versus 35,0 meses no grupo RVd sozinho (HR 0,70; p <0,001).

76,7% no grupo RVd e 22,6% no grupo transplante receberam um ASCT na 1ª recidiva; 40,1% e 46,5% respectivamente receberam uma 2ª linha à base de pomalidomida. Apenas 14 e 12 pacientes receberam regimes de 2ª linha à base de carfilzomibe e daratumumabe. A SLP2 mediana foi semelhante em ambos os grupos (p = 0,76).

A segunda SLP foi significativamente maior no grupo VRd versus transplante, sendo 36 versus 25 meses de mediana (HR 1,41; p = 0,003). A sobrevida global mediana não foi alcançada em qualquer grupo.

Doença residual mínima (DRM) foi um forte preditor de desfecho: SLP (HR 0,28; p < 0,001), SLP2 (HR 0,27; p < 0,001) e SG (HR 0,35; p < 0,001) foram mais longas em pacientes atingindo negatividade de DRM em comparação com aqueles que não o tiveram.

Com esses dados, portanto, o RVd antes e depois da alta dose de melfalan e ASCT, seguido por uma de manutenção com lenalidomida, está associado a uma SLP significativamente mais longa do que o RVd sozinho.

EMN02

Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado, aberto e de fase III para pacientes com MM recém-diagnosticado. O ensaio incluiu dois estágios de randomização na proporção 1:1, ou seja, o R1 em que era realizada a terapia de intensificação com ASCT inicial versus bortezomibe-melfalan-prednisona (VMP) e, posteriormente, o estágio R2 de terapia com ou sem consolidação, seguida de manutenção com lenalidomida em ambos os braços.

Após um acompanhamento médio de 60,5 meses, o estudo alcançou seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP), demonstrando superioridade de ASCT em comparação a VMP (mediana, 57 versus 42 meses; HR 0,73; p = 0,0001). Outros desfechos de eficácia incluíram SG, SLP na terapia de linha subsequente (SLP2) e tempo até o próximo tratamento (TPT). As análises foram restritas a pacientes randomizados para ASCT (n = 702) ou VMP (n = 495). Em um acompanhamento médio estendido de 75 meses, a SG mediana não foi alcançada em ambos os

braços, e a estimativa de sobrevida aos 75 meses foi de 69% no grupo ASCT versus 63% no VMP (HR 0,81; p = 0,034). Os pacientes que mais se beneficiaram da terapia com ASCT foram os de características prognósticas desfavoráveis no baseline, incluindo doença ISS estadio 2-3 (HR 0,78; p = 0,047), R-ISS estadio 2-3 (HR 0,79; p = 0,042), e a presença de pelo menos uma das seguintes anormalidades citogenéticas no FISH: t(4;14) e/ou t(14;16) em ≥ 10% plasmócitos CD138 positivos, e/ou del(17p) em ≥ 20% plasmócitos enriquecidos.

No geral, a estimativa de SG em 75 meses de pacientes com perfil citogenético de alto risco foi de 54% com ASCT versus 39% com VMP (HR 0,61; p = 0,010). A magnitude do benefício de SG com ASCT, conforme medido pelo valor de HR, foi maior para pacientes com del(17p) (HR 0,49; p = 0,013).

A SLP2 de R1 foi significativamente maior no braço ASCT do que no VMP. A estimativa de SLP2 aos 75 meses foi de 57% no grupo ASCT e 49% no grupo VMP (HR 0,76; p = 0,002).

Os pacientes randomizados para ASCT tiveram um TPT significativamente maior em comparação aos do grupo VMP. Os valores médios de TPT para esses grupos foram de 66 versus 47 meses, respectivamente (HR 0,71; p < 0,001). Os valores de SLP2 foram 85 versus 51 meses, respectivamente (HR 0,52; p < 0,001). Os valores de TPT foram 59 versus 29 meses, respectivamente (HR 0,32; p < 0,001). No momento em que esta análise foi realizada, a taxa de eventos de morte era de 30% no grupo ASCT inicial versus 46% no ASCT tardio.

A duração média do tratamento com lenalidomida foi de 34 meses; 28% dos pacientes ainda estavam em tratamento 60 meses após o início da lenalidomida e 31% descontinuaram devido a eventos adversos relacionados ao tratamento (27%) ou segundas neoplasias primárias (4%).

Em um acompanhamento médio de 70 meses desde o início da terapia de manutenção, a mediana de SLP com lenalidomida foi de 56 meses no braço ASCT e 42 meses no VMP (HR 0,77; p = 0,002).

Os autores concluem que o ASCT inicial prolongou significativamente a SG, a SLP2 e o TPT em comparação ao VMP em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado.

5) GRIFFIN: adição de daratumumabe à indução e consolidação com RVd seguida de manutenção no MM recém diagnosticado manteve melhores respostas versus lenalidomida isolada

Pacientes com MM recém-diagnosticado elegíveis para terapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco (ASCT) foram randomizados 1:1 para RVd ± DARA, estratificados por estágio ISS e taxa de clearance de creatinina. Os pacientes receberam 4 ciclos de indução, terapia de alta dose, ASCT, 2 ciclos de consolidação e manutenção com R ± DARA por 24 meses. Durante a indução e consolidação, os pacientes receberam lenalidomida 25 mg via oral nos dias 1-14; bortezomibe 1,3 mg/m² subcutâneo nos dias 1, 4, 8 e 11; e dexametasona 40 mg semanalmente a cada 21 dias. DARA 16 mg/kg intravenoso foi administrado nos dias 1, 8 e 15 dos ciclos 1-4 e no dia 1 dos ciclos 5-6. Durante a manutenção (ciclos de 7 a 32), os pacientes receberam lenalidomida 10 mg (15 mg a partir do 10º ciclo, se tolerado) nos dias 1-21 a cada 28 dias ± DARA 16 mg/kg IV a cada oito semanas (ou a cada quatro semanas por decisão dos pacientes).

O desfecho primário foi a taxa de resposta completa (RC) no final da consolidação pós-ASCT por critérios IMWG. Os desfechos secundários incluíram a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de doença residual mínima (DRM) negativa (limiar de 10-5 por critérios IMWG) avaliada por NGS (next generation sequencing).

No total, 207 pacientes foram randomizados (D-RVd, n = 104 e RVd, n = 103). Os dados demográficos dos indivíduos e as características da doença estavam bem equilibrados entre os braços. No final da consolidação pós-transplante (acompanhamento médio de 13,5 meses) na população avaliável por resposta, a taxa de RCs favoreceu D-RVd versus RVd (42,4% versus 32,0%; P unilateral = 0,0680). Com terapia de manutenção D-R ou R adicional, as respostas continuaram a aumentar e permaneceram mais altas para o grupo D-RVd versus o RVd.

No corte de dados aos 12 meses de terapia de manutenção (acompanhamento médio de 26,7 meses), a taxa de RC ainda favorecia D-RVd versus RVd (63,6% versus 47,4%; P = 0,0253). Taxas de negatividade de DRM (10-5) na população por intenção de tratar favoreceram D-RVd versus RVd (62,5% versus 27,2%; P < 0,0001), bem como entre os pacientes que alcançaram resposta completa ou melhor naquele momento (76,5 % versus 42,4%; P < 0,0001). Da mesma forma, as taxas de negatividade de DRM (10-5) favoreceram D-RVd versus RVd na população por intenção de tratar (26,9% versus 12,6%; P = 0,0140), assim como nos pacientes que alcançaram resposta completa ou melhor naquele momento (34,6% versus 18,6%; P = 0,0555).

As taxas de SLP estimadas em 24 meses foram de 94,5% e 90,8% para os grupos D-RVd e RVd, respectivamente. No total, ocorreram 14 mortes (n = 7 por grupo) e nove foram devido à progressão de doença (D-RVd: n = 5; RVd: n = 4).

Com um acompanhamento mais longo, nenhum novo sinal de segurança foi observado. 84,8% dos pacientes no grupo D-RVd e 79,4% no grupo RVd tiveram eventos adversos relacionados ao tratamento (TEAEs) de grau ou 4. Um TEAE de grau 5 ocorreu no grupo RVd, que não estava relacionado à terapia do estudo (causa desconhecida). Reações relacionadas à infusão ocorreram em 43,4% dos pacientes, sendo a maioria de grau 1 ou 2 e ocorrendo no primeiro ciclo.

Portanto, após 26,7 meses de acompanhamento médio, a adição de DARA à indução e consolidação de RVd, seguida pela manutenção de D-R em pacientes com MM recém diagnosticado elegíveis para transplante, continuou a demonstrar respostas profundas e melhores, incluindo maiores taxas de negatividade de RC e DRM, em comparação com a lenalidomida isolada.

6) TOURMALINE-MM4: ganho de SLP por análise de DRM com ixazomibe pós-indução no tratamento do MM recidivado em pacientes MM inelegíveis para transplante

Embora os dados prospectivos sobre DRM neste cenário sejam limitados, os resultados

disponíveis de estudos recentes indicam a viabilidade e o benefício de alcançar a negatividade da DRM após a indução. Como resultado, o status de DRM é cada vez mais incluído como um desfecho em ensaios clínicos de pacientes MM inelegíveis para transplante.

TOURMALINE-MM4 (NCT02312258) avaliou o impacto da evolução da cinética de DRM na SLP em pacientes com MM recidivado não transplantados os quais receberam o inibidor de proteassoma (IP) oral ixazomibe ou placebo como terapia de manutenção pós-indução.

Pacientes que alcançaram resposta parcial (RP) como melhor resposta após 6-12 meses de terapia de indução padrão foram randomizados 3:2 para ixazomibe (n = 425) ou placebo (n = 281) por até 24 meses (26 ciclos).

O desfecho primário foi a SLP. O acompanhamento médio foi de 21,1 meses. A correlação do status do DRM com os resultados foi um desfecho secundário pré-especificado. Amostras de aspirado de medula óssea foram coletadas na triagem (n = 386), ciclo 13 (n = 137) e ciclo 26/final do tratamento (n = 48) de pacientes elegíveis, sendo usadas para avaliar a cinética de DRM naqueles com confirmação/suspeita de resposta completa (RC) em cada ponto de tempo. Na triagem e pós-triagem, pacientes com < RC que estavam faltando dados de DRM foram imputados como DRM+, enquanto os pacientes em andamento em RC com dados de DRM ausentes foram classificados como “ausentes”.

Na triagem, o status DRM estava disponível em 650 pacientes: 70 eram DRM- (ixazomibe, n = 44/383 [11%]; placebo, n = 26/267 [10%]) e 580 DRM+ (ixazomibe, n = 339 [89%]; placebo, n = 241 [90%]). Com ixazomibe versus placebo, não houve diferença na SLP entre pacientes DRM- (taxa de 24 meses: 71,7% versus 65,8%), enquanto entre pacientes DRM+ uma melhora significativa foi observada (taxa de 24 meses: 34,0% versus 16,7%; mediana de 16,6 versus 8,7 meses; HR 0,599; p <0,001).

No geral, entre 615 pacientes com status de DRM pós-triagem conhecida, a falha em alcançar ou manter o status de DRM resultou em um risco > 8 vezes de progressão e/ou morte (HR 8,77; p < 0,001). Em 57 pacientes com DRM indetectável pós-triagem (DRM sustentada negativa ou convertida para DRM-) não houve diferença significativa na SLP com ixazomibe versus placebo. Entre 558 indivíduos que foram DRM+ pós-triagem (DRM persistente ou convertida para DRM), a SLP foi significativamente prolongada com ixazomibe versus placebo (mediana de 13,8 versus 8,5 meses; HR 0,701; p = 0,001).

Os dados sobre a evolução da cinética de DRM (triagem e pós-triagem) estavam disponíveis para 577 pacientes. 30 foram classificados como tendo DRM indetectável sustentada (DRM- para DRM-), 19 convertidos de DRM+ para DRM, 23 convertidos de DRM- para DRM+ e 505 tinham DRM persistente (DRM+ para DRM+).

Apoiando a validade do status DRM- como um ponto final de tratamento durante a manutenção, a SLP foi mais longa em pacientes com DRM indetectável sustentada e aqueles convertendo de

DRM+ para DRM- versus aqueles convertendo de DRM- para DRM+ ou com DRM persistente. Não obstante, pacientes convertendo de DRM- para DRM+ tiveram SLP significativamente melhor versus pacientes com DRM persistente (mediana 23,9 versus 10,2 meses, HR 0,440; p = 0,006).

Esta análise da avaliação longitudinal de DRM durante a terapia de manutenção pós-indução em pacientes com MMr não transplantados demonstra a importância prognóstica de DRM indetectável neste cenário, bem como o benefício de continuar o tratamento de manutenção com ixazomibe após a melhor resposta à indução entre pacientes com DRM+. Os resultados também destacam a necessidade de abordagens de tratamento adicionais em pacientes com DRM persistente e o valor do monitoramento DRM periódica durante a manutenção para antecipar a recidiva clínica após a conversão de DRM- para DRM+.

7) Belantamabe: nova opção de tratamento para o mieloma múltiplo refratário ou recidivado

Belantamabe mafodotin-blmf foi avaliado no estudo DREAMM-2 (NCT03525678), um ensaio multicêntrico e aberto. Os pacientes receberam 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg de belantamabe mafodotin-blmf por via intravenosa, uma vez a cada três semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A eficácia foi baseada na taxa de resposta geral (TRG) e na duração da resposta, conforme avaliado por um comitê de revisão independente usando os critérios de resposta uniforme do International Myeloma Working Group. A TRG foi de 31% e 73% dos respondedores tiveram duração de resposta ≥ 6 meses. Esses resultados foram observados em pacientes que receberam a dose recomendada de 2,5 mg/kg.

As reações adversas em ≥20% dos pacientes que receberam belantamabe mafodotin-blmf foram ceratopatia, diminuição da acuidade visual, náusea, visão turva, pirexia, reações relacionadas à infusão e fadiga. Belantamabe mafodotin-blmf pode causar alterações no epitélio da córnea, resultando em alterações na visão, incluindo perda severa da acuidade visual e úlcera da córnea, assim como visão turva e olhos secos. Devem ser realizados exames oftalmológicos antes do início do tratamento, antes de cada dose e imediatamente se houver qualquer sintoma suspeito.

Em 5 de agosto de 2020, o FDA americano (U.S. Food and Drug Administration) concedeu aprovação acelerada ao belantamabe mafodotin-blmf a pacientes adultos com mieloma múltiplo refratário ou recidivado, que receberam pelo menos 4 terapias prévias, incluindo um anticorpo monoclonal anti-CD38, um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador.

8) CARTITUDE: infusão única de baixa dose de cilta-cel leva a respostas precoces, profundas e duradouras em pacientes com MM intensamente pré-tratados

Dados de atualização da fase 1b junto aos da fase II do estudo CARTITUDE-1 foram apresentados durante o 62º Congresso Anual da ASH. O objetivo principal da fase 1b era caracterizar a segurança do cilta-cel e estabelecer a dose recomendada da fase II, que por sua vez foi avaliar a eficácia do cilta-cel. A resposta foi analisada por critérios IMWG e a doença residual mínima (DRM) por NGS (next generation sequencing).

Os pacientes elegíveis (com idade ≥18 anos) foram diagnosticados com MM de acordo com os critérios do IMWG (International Myeloma Working Group), apresentavam doença mensurável, ECOG ≤ 1, exposição prévia a ≥ 3 regimes ou eram duplamente refratários a um inibidor de proteassoma e medicamento imunomodulador, e receberam um anticorpo anti-CD38. Após a aférese, a terapia em ponte foi permitida. Ciclofosfamida 300 mg/m² e fludarabina 30 mg/m²/dia por três dias foram usadas para linfodepleção. Uma única infusão de cilta-cel em uma dose alvo de 0,75 × 106 (intervalo 0,5–1,0 × 106) CAR+ T cells viáveis/kg foi administrada em 5 a 7 dias após o início da linfodepleção.

Ao todo, 97 pacientes (58,8% do sexo masculino; idade média de 61,0 anos) com MMr receberam cilta-cel (29 na fase Ib; 68 na fase II). A duração média do acompanhamento foi de 8,8 meses. Os pacientes receberam uma média de 6 linhas de terapias prévias, em que 83,5% eram penta-expostos, 87,6% eram tri-refratários, 41,2% eram penta-refratários e 97,9% eram refratários à última linha de terapia.

O desfecho primário do estudo, ou seja, a taxa de resposta geral segundo o comitê de revisão independente, foi de 94,8%. A taxa de resposta completa foi de 55,7%, resposta parcial muito boa de 32,0% e resposta parcial de 7,2%. Todos os pacientes alcançaram redução da proteína M. O tempo médio para a primeira resposta foi de 1,0 mês (80,4% ≤ 1,0 mês) e o para a resposta completa (ou melhor) foi de 1,8 mês (74,1% ≤ 3,0 meses). As respostas se aprofundaram com o tempo. A duração média da resposta não foi atingida. De 52 pacientes avaliáveis para DRM, 94,2% eram negativos para DRM em 10-5. As taxas de SLP e SG em seis meses foram de 87,4% e 93,8%, respectivamente. As medianas de SLP e SG não foram atingidas.

Dez mortes ocorreram durante o estudo, em que 8 foram devido a EAs (relacionados e não relacionados; síndrome de liberação de citocinas (SLC) ou linfo-histiocitose hemofagocítica, neurotoxicidade, insuficiência respiratória, sepse, choque séptico, pneumonia, abscesso pulmonar e leucemia mielóide aguda [n = 1 cada]) e 2 secundários à progressão de doença. EAs relatados em > 70% dos pacientes foram SLC (94,8%; grau 3 ou 4: 4,1%), neutropenia (90,7%; grau 3 ou 4: 90,7%), anemia (81,4%; grau 3 ou 4: 68,0%) e trombocitopenia (79,4%; grau 3 ou 4: 59,8%). O tempo médio para o início do SLC foi de 7,0 dias e a duração mediana foi de 4,0 dias (excluindo n = 1 com 97 dias). A neurotoxicidade relacionada ao CAR-T cells foi relatada em 20,6% dos indivíduos (grau 3 ou 4: 10,3%).

Cilta-cel mostrou expansão periférica máxima em 14 dias. Entre os pacientes com seis meses de acompanhamento individual, 67% tinham células cilta-cel abaixo do nível de quantificação (2 células/µL) no sangue periférico.

Esses dados preliminares de fase Ib/II do CARTITUDE-1 indicam que uma única infusão de baixa dose de cilta-cel leva a respostas precoces, profundas e duradouras em pacientes com MM intensamente pré-tratados.

Referências:

1.http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2020/20200928_Relatorio_de_recomendacao_559_Bortezomibe_mieloma_inelegiveis.pdf 2. http://ans.gov.br/aans/noticias-ans/sobre-a-ans/5309-ans-promove-10-encontro-de-avaliacao-de-propostas-de-atualizacao-do-rol

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8. Paiva B, et al. Prognostic Importance of Measurable Residual Disease (MRD) Kinetics and Progression-Free Survival (PFS) Benefit in MRD+ Patients (Pts) with Ixazomib Versus Placebo As Post-Induction Maintenance Therapy: Results from the Multicenter, Double-Blind, Phase 3 TOURMALINE-MM4 Trial in Non-Transplant Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Pts. Abstract 2318. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020. 9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03525678

10. Madduri D, et al. CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract 177. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.

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