2020 In Review: o que mudou no tratamento de melanomas e sarcomas?
Dr. Rodrigo Munhoz, oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês, comenta sobre os principais trabalhos apresentados e publicados no ano de 2020 referentes tumores cutâneos e sarcomas.
De modo geral, o especialista enfatiza que o algoritmo do tratamento do melanoma avançado não apresentou mudanças substanciais até o momento. A pesquisa de mutação do gene BRAF, por exemplo, continua sendo o principal biomarcador para o tratamento nesse cenário, permitindo o uso das combinações dabrafenibe e trametinibe, assim como vemurafenibe e cobimetinibe, que são aprovadas no Brasil. A associação de encorafenibe com binimetinibe, no entanto, ainda carece de aprovação no nosso país no cenário dos inibidores de BRAF e MEK. Fusões em TRK também são importantes, embora menos de 1% dos melanomas avançados apresentem essa alteração. Apesar disso, inibidores de correceptores imunes em monoterapia (pembrolizumabe e nivolumabe) ou combinados (ipilimumabe mais nivolumabe) são alternativas de tratamento independentemente do status BRAF ou da expressão de PD-L1 no melanoma metastático, lembrando que esquemas alternativos com dose reduzida de ipilimumabe (1 mg/kg) apresentam melhor tolerância, aparentemente sem comprometer a eficácia da terapia a médio prazo.
1) SECOMBIT: terapia sequencial com inibidores de BRAF e MEK ou imunoterapia
Embora as terapias-alvo e os inibidores de correceptores imunes tenham revolucionado o tratamento do melanoma metastático, não há consenso sobre a sequência ideal a ser empregada.
SECOMBIT (Sequential COMBo Immuno and Targeted therapy study, NCT02631447), um estudo de fase II avaliando eficácia e segurança, recrutou ao todo 230 pacientes com melanoma metastático e mutação BRAFV600, os quais foram randomizados para três braços de tratamento:
· Braço A (n = 69): encorafenibe 450 mg + binimetinibe 45 mg;
· Braço B (n = 71): ipilimumabe 3 mg/kg e nivolumabe 1 mg/kg;
· Braço C (n = 69): encorafenibe e binimetinibe por 8 semanas.
Na progressão da doença, os pacientes do:
· Braço A receberam a combinação ipilimumabe + nivolumabe;
· Braço B receberam a combinação encorafenibe + binimetinibe;
· Braço C receberam ipilimumabe + nivolumabe seguido de encorafenibe + binimetinibe.
O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) e os secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP) mediana, SLP total, melhor taxa de resposta objetiva (TRO), duração da resposta, toxicidade e qualidade de vida avaliada pelo EORTC QLQ-C30 e estado geral de saúde.
A idade média foi 55, 55 e 51 nos braços A, B e C, respectivamente. Os níveis de lactato desidrogenase (DHL) > 1x limite superior de normalidade (LSN) foram 40,6%, 47,9% e 36,2% também respectivamente.
Em relação ao envolvimento da lesão com mais de três locais, o braço B teve uma porcentagem maior (40,9%) em comparação com o braço A e o braço C, ambos com 36,2%. Quanto aos critérios de estratificação, houve um discreto desequilíbrio em termos de elevação de DHL e o número de órgãos metastáticos afetados entre os três grupos.
A SLP mediana foi de: 15,8 meses para A; 7,2 meses para B; e 11,4 meses para C. Apesar dessa diferença entre os grupos, é interessante notar que as taxas de SLP em dois anos foram semelhantes (A: 35 meses; B: 38 meses; C: 39 meses) devido aos níveis de desidrogenase láctica, sugerem os autores. TRO foi de 82,6% em A, 45,1% em B e 78,3% em C e as respostas completas foram 21%, 15,5% e 29%, respectivamente nos braços.
Em relação à segurança, os efeitos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) para qualquer grau foram 77% no braço A, 83% no B e 81% no C. TRAEs de grau 3/4 foram 28%, 54% e 32%, respectivamente. 10% dos pacientes descontinuaram o tratamento no braço A, 11% no braço B e 4% no braço C. Nenhum novo sinal de segurança foi relatado em comparação com os dados de ensaios clínicos históricos.
Os investigadores observaram que, embora sejam dados preliminares, a SLP em dois anos foi de 48% no braço A, 58% no braço B e 62% no braço C. Dados adicionais quanto à SLP total e o primeiro relatório de SG provavelmente estarão disponíveis durante a segunda metade de 2021, com divulgação de um estudo em paralelo de biomarcadores que fornecerá informações adicionais sobre predição de resposta às terapias e mecanismos de resistência nessa população estudada.
2) NOBLE: estudo de mundo real não demonstra nenhuma diferença nos resultados entre as sequências de tratamento
Esta série retrospectiva descritiva, liderada por pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, incluiu 358 pacientes com melanoma metastático com mutação BRAF que receberam terapias de 1ª ou 2ª linha (imunoterapia ou terapia-alvo), de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 1º de janeiro de 2014 a 31 de dezembro de 2018. As curvas de Kaplan-Meier e o modelo de regressão de Cox foram utilizados para
comparar a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global de dois anos (SG) nas duas sequências de tratamento.
Os pacientes que receberam a sequência de terapia-alvo seguida de imunoterapia versus sequência de imunoterapia para terapia-alvo eram mais propensos a ter DHL elevado (30,2% versus 17,7%) e mais do que três locais de metástase (47,4% versus 36,5%). Independentemente da sequência do tratamento, os pacientes progrediram rapidamente através das terapias de 1ª e 2ª linhas (SLP combinada de 13,2 meses para terapia-alvo seguida de imunoterapia e de 12 meses para o contrário).
A sobrevida global de dois anos foi de 76% com terapia-alvo seguida de imunoterapia versus 77% com imunoterapia seguida de terapia-alvo. O modelo de regressão de Cox ajustado não encontrou nenhuma diferença estatística nos resultados entre as duas sequências.
Portanto, esses dados de mundo real sugerem que metade dos pacientes com melanoma metastático com mutação BRAF, independentemente da escolha do tratamento inicial, tem probabilidade de progredir através de tratamentos de 1ª e 2º linhas em 12 meses. Enquanto são aguardados os resultados de ensaios clínicos randomizados, este estudo de mundo real não encontrou nenhuma diferença nos resultados entre as sequências de tratamento.
3) IMspire150: atezolizumabe em combinação a cobimetinibe e vemurafenibe no tratamento do melanoma avançado BRAFV600 mutado
A eficácia da combinação foi avaliada em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado (1:1), controlado por placebo (IMspire150, NCT02908672) que incluiu 514 pacientes.
Após um ciclo de 28 dias de cobimetinibe e vemurafenibe, os pacientes receberam atezolizumabe 840 mg EV a cada duas semanas em combinação com cobimetinibe 60 mg por via oral uma vez ao dia e vemurafenibe 720 mg via oral 2x ao dia, ou placebo mais cobimetinibe 60 mg/dia (21 dias, seguidos de sete dias de folga) e vemurafenib 960 mg 2x/dia.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador de acordo com o RECIST 1.1. A SLP mediana foi de 15,1 meses (IC 95%: 11,4-18,4) no braço atezolizumabe e 10,6 meses (IC 95%: 9,3-12,7) no braço placebo (HR 0,78; IC 95%: 0,63-0,97; p = 0,0249).
As reações adversas mais comuns (≥ 20%) com atezolizumabe em combinação com cobimetinibe e vemurafenibe em pacientes com melanoma foram erupção cutânea, dor musculoesquelética, náusea, fadiga, hepatotoxicidade, pirexia, prurido náusea, edema, estomatite, hipotireoidismo e reação de fotosensibilidade.
Em 30 de julho de 2020, o FDA americano (U.S. Food and Drug Administration) aprovou o atezolizumabe em combinação com cobimetinibe e vemurafenibe para pacientes com melanoma irressecável ou metastático que apresentam mutação BRAF V600. A combinação ainda não foi aprovada no Brasil.
4) COMBI-i: spartalizumabe associado a dabrafenibe mais trametinibe no tratamento de 1ª linha para melanoma metastático BRAFV600 mutado
COMBI-i é um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que envolveu 532 pacientes com melanoma metastático ou irressecável com mutação no gene BRAFV600 previamente não tratados. Os pacientes foram randomizados em dois grupos para o estudo:
1) spartalizumabe (um anti-PD-L1) + dabrafenibe + trametinibe;
2) placebo + dabrafenibe + trametinibe.
O desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador foi omitido na parte 3 do estudo por não ter sido atingido, ou seja, o triplet spartalizumabe + dabrafenibe + trametinibe em comparação ao doublet dabrafenibe + trametinibe não apresentou superioridade estatisticamente significativa.
Quanto à sobrevida global, os dados preliminares mostraram um hazard ratio de 0,785 a favor do triplet, enquanto a mediana de sobrevida global não foi alcançada em nenhum dos braços. Entretanto, os dados preliminares não puderam ser testados formalmente até que o desfecho primário de SLP avaliada pelo investigador alcance significância estatística.
A SLP avaliada pelo investigador para a combinação com spartalizumabe foi de 16,2 meses em comparação a 12,0 meses para a combinação de placebo (HR 0,820). A taxa de resposta objetiva foi semelhante para ambos os braços, sendo 68,5% para a combinação de spartalizumabe e 64,2% para placebo.
Em torno de 40% (n = 106) dos pacientes no grupo spartalizumabe experimentaram eventos adversos graves relacionados ao tratamento em comparação a apenas 20% (53) dos pacientes no grupo placebo. Eventos adversos de grau 3 ou superior foram observados em 23,2% (n = 62) dos pacientes no braço do spartalizumabe versus 11% (n = 29) dos pacientes no braço do placebo. Já os eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 31,8% e 14,4% dos pacientes nos respectivos grupos. Os pesquisadores observaram um aumento de eventos adversos para os pacientes da combinação de spartalizumabe, incluindo pirexia (71,5%), diarreia (34,5%), calafrios (31,1%) e aumento da aminotransferases (26,6%) versus o grupo placebo.
Os autores concluem que análises adicionais estão em andamento, necessitando de um maior acompanhamento da sobrevida global, o que pode trazer informações adicionais ao estudo.
5) Pembrolizumabe mais ipilimumabe: maior estudo prospectivo dessa combinação demonstra atividade antitumoral significativa no melanoma avançado
Durante a ASCO 2020, foram apresentados os resultados finais do primeiro ensaio clínico prospectivo de fase II (NCT02743819) que avaliou ipilimumabe em dose reduzida mais pembrolizumabe em pacientes com melanoma avançado sem uso prévio de terapia anti-CTLA4 para doença metastática e que progrediram durante o tratamento com droga anti-PD1 como terapia imediatamente anterior.
Os pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg + ipilimumabe 1 mg/kg a cada três semanas por 4 doses, depois pembrolizumabe em monoterapia por até dois anos. O desfecho primário foi a taxa de resposta (TR) por irRECIST. Após 35 pacientes recrutados, o estudo alcançou seu desfecho primário com 10/22 pacientes avaliáveis obtendo resposta. O estudo foi expandido para registrar um total de 70 pacientes em regime de estudo aberto para descrever melhora a TR de maneira exploratória.
Nesse estudo, 61 dos 70 pacientes recrutados foram avaliados quanto à resposta ao tratamento. As terapias prévias incluíram 60 pacientes em anti-PD1 monoterapia e 10 em combinações envolvendo anti-PD1. Do total, 13 progrediram no cenário adjuvante. A duração média do tratamento anterior com anti-PD1 foi de 4,8 meses.
As avaliações de resposta incluíram 5 respostas completas, 14 parciais e 11 doenças estáveis, configurando uma TR de 27%. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,0 meses e a mediana de sobrevida global foi de 24,7 meses.
Observou-se que 27% pacientes apresentaram eventos adversos de grau 3-4 relacionados aos medicamentos, sendo os mais comuns diarreia, erupção cutânea e elevação de transaminases. O status PD-L1 (positivo versus negativo) das amostras não se associou à TR.
Este é o maior estudo prospectivo de ipilimumabe 1mg/kg + pembrolizumabe, demonstrando atividade antitumoral significativa no melanoma avançado.
6) LEAP-004 (NCT03776136): associação de lenvatinibe mais pembrolizumabe no tratamento do melanoma avançado
Nesse estudo de fase II, aberto e de braço único, avaliou-se a combinação lenvatinibe mais pembrolizumabe no tratamento do melanoma estadios III-IV irressecável, com progressão de doença confirmada por iRECIST dentro de 12 semanas da última dose do inibidor PD-(L)1 administrado sozinho ou em combinação com anti-CTLA-4, assim como outras terapias com uso ≥ 2 doses, doença mensurável e ECOG 0 a 1.
O esquema terapêutico envolveu a administração de lenvatinibe 20 mg/dia via oral continuamente associada a pembrolizumabe 200 mg IV a cada três semanas por um período ≤ 35 doses, até progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes elegíveis poderiam ser tratados além da progressão de doença.
Exames de imagem de acompanhamento eram programados a cada nove semanas até a semana 54; a cada 12 semanas até a semana 102; e a cada 24 semanas após a semana 102.
O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO) por RECIST v1.1 avaliada por revisão central independente cega (BICR). Os desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão
(SLP) e duração de resposta (DDR) por RECIST v1.1 (também avaliada por BICR), sobrevida global (SG) e segurança.
Ao todo, 103 pacientes foram inscritos e tratados. A idade média foi de 63 anos, 67,0% tinham doença estadio M1c/M1d, 55,3% tinham desidrogenase láctica (DHL) maior que o limite superior da normalidade e 36,9% tinham mutação BRAFV600. 61,2% receberam ≥ 2 terapias anteriores para melanoma, 32,0% receberam inibidores de BRAF ± inibição MEK prévia e 28,2% tinham progressão de doença após exposição a anti-PD-(L)1 + anti-CTLA-4. O acompanhamento médio do estudo foi de 12,0 meses.
A TRO confirmada por BICR foi de 21,4% no geral (com duas respostas completas e 20 respostas parciais) e de 31,0% para pacientes com progressão de doença pós anti-PD-(L)1 + anti-CTLA-4 (sendo 1 resposta completa e 8 respostas parciais). A taxa de controle de doença foi de 65,0%. A duração de resposta (DDR) média foi de 6,3 meses. A estimativa de Kaplan-Meyer de DDR ≥ 6 meses foi de 72,6%. A mediana de SLP e de SG foi de 4,2 meses e de 13,9 meses, respectivamente. As estimativas de SLP e SG em nove meses foram de 26,2% e 65,4%.
Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) mais comuns foram hipertensão (56,3%), diarreia (35,9%) e náuseas (34,0%). TRAEs de graus 3 a 5 ocorreram em 44,7%, levando à descontinuação de lenvatinibe e/ou pembrolizumabe em 7,8%.
A combinação de lenvatinibe e pembrolizumabe, portanto, apresentou atividade em pacientes com melanoma avançado com progressão confirmada após exposição ao inibidor PD-(L)1, incluindo aqueles com progressão de doença sob uso de anti-PD-(L)1 + anti-CTLA-4 combinados. O perfil de segurança foi consistente com estudos anteriores.
7) Melanoma uveal: novos tratamentos promissores surgem em 2020
Tebentafusp (IMCgp100), uma nova molécula biespecífica que redireciona as células T mostrou benefício clínico, incluindo redução da lesão-alvo, em pacientes com melanoma uveal metastático, de acordo com os resultados do estudo de fase II apresentados no ESMO Immuno-Oncology Virtual Congress 2020.
Tebentafusp é uma proteína de fusão biespecífica compreendendo um receptor de células T com afinidade aprimorada ligado a um efetor anti-CD3 que pode redirecionar células T para células gp100-positivas (gp100+). Alta expressão de gp100 é observada em melanócitos e células de melanoma.
Este estudo multicêntrico de fase II avaliou a segurança e eficácia de tebentafusp em pacientes HLA-A*0201-positivos com melanoma uveal metastático. A fase I determinou a dose da fase II como 68 mcg. Todos os pacientes receberam tratamento em 24 centros com um regime de doses intravenosas semanais de 20 mcg C1D1, 30 mcg C1D8 e 68 mcg C1D15.
Dos 127 pacientes tratados, 50% eram do sexo masculino, 70% tinham ECOG 0 e 58% tinham DHL
basal excedendo o limite superior da normalidade. Todos os pacientes receberam ≥1 terapia anterior no cenário metastático. Muitos (34%) pacientes receberam ≥2 tratamentos anteriores, incluindo terapia dirigida ao fígado em 45% dos pacientes e 73% dos participantes receberam imunoterapia. Destes, 65% receberam anti-PD1 e 31% receberam terapias anti-CTLA4.
Taxa de resposta objetiva (TRO) por RECIST v1.1 avaliada por revisão central independente foi o desfecho primário do estudo. Os secundários incluíram segurança, sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP).
A TRO foi de 5%, todas respostas parciais (RPs). A doença estável foi alcançada por 45% dos pacientes. A duração mediana da resposta foi de 8,7 meses. Dos 116 pacientes com tumores avaliáveis, 44% demonstraram uma redução nas lesões-alvo que incluíam respostas relacionadas ao sistema imune. Com acompanhamento médio de 19,6 meses, a SLP mediana foi de 2,8 meses, a SG mediana foi de 16,8 meses e as taxas de SG em 12 e 18 meses foram 62% e 45%, respectivamente. Naqueles que demonstraram qualquer redução em uma lesão-alvo, a taxa de SG em 12 meses melhorou para 86%.
Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) mais comumente relatados foram geralmente cutâneos e provavelmente relacionados ao alvo de melanócitos gp100+, ou citocina mediada devido à ativação de células T. TRAEs incluiu pirexia (80%), prurido (67%) e calafrios (64%). Os TRAEs de grau ≥ 3 de erupção maculopapular ocorreram em 13% dos pacientes, hipotensão em 8% e aumento de AST e hipofosfatemia foram relatados em 5% dos pacientes. Na maioria dos pacientes, os TRAEs diminuíram em frequência e gravidade após as primeiras três doses de tebentafusp.
A síndrome de liberação de citocinas foi relatada em 86% dos pacientes. CRS grau 3 foi relatado em 3% dos pacientes e 1% dos pacientes apresentaram grau 4. Não houve TRAEs grau 5.
Os pacientes (64%) que desenvolveram erupção cutânea dentro de sete dias do início do tebentafusp demonstraram SG mediana superior de 22,5 meses em comparação a 10,3 meses em pacientes sem erupção cutânea.
8) KEYNOTE-054: três anos de acompanhamento continua demonstrando benefício de pembrolizumabe adjuvante
Trata-se de um ensaio clínico duplo-cego de fase III para avaliar pembrolizumabe versus placebo em pacientes com melanoma estadio III de alto risco ressecado. Com base em 351 eventos de sobrevida livre de recorrência (SLR) em um acompanhamento mediano de 1,25 anos, o pembrolizumabe prolongou a SLR (HR 0,57; P < 0,0001) em comparação com placebo. Isso levou à aprovação do tratamento adjuvante com pembrolizumabe pela EMA e pelo FDA americano.
Após um acompanhamento médio de 3,05 anos, dados atualizados foram divulgados. Um total de 1.019 pacientes com melanoma cutâneo e dissecção completa de linfonodos (7ª edição AJCC), estadio IIIA (pelo menos uma metástase linfonodal > 1 mm), IIIB ou IIIC (sem metástase em
trânsito), foram aleatoriamente designados para receber pembrolizumabe dose fixa de 200 mg (n = 514) ou placebo (n = 505) a cada três semanas por um ano ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. Os dois desfechos coprimários foram SLR na população geral e naqueles com tumores PD-L1 positivos.
Pembrolizumabe (190 eventos) em comparação com placebo (283 eventos) resultou em maior SLR na população geral (taxa de SLR de três anos: 63,7% para pembrolizumabe versus 44,1% para placebo, respectivamente; HR 0,56; IC 95% 0,47 a 0,68) e no subgrupo de tumor PD-L1-positivo (HR 0,57; IC 99% 0,43 a 0,74). O impacto do pembrolizumabe na SLR foi semelhante nos subgrupos, em particular de acordo com o estadiamento AJCC-7 e AJCC-8 e o status de mutação BRAF (HR 0,51 versus 0,66 para V600E/K versus tipo selvagem).
No melanoma estadio III de alto risco ressecado, a terapia adjuvante com pembrolizumabe forneceu uma melhora sustentada e clinicamente significativa na SLR em um acompanhamento médio de três anos. Essa melhoria foi consistente em todos os subgrupos.
9) CheckMate 238: atualizações de quatro anos demonstram que nivolumabe mantém benefício de longo prazo no cenário adjuvante
Dados de eficácia de quatro anos, sobrevida global e segurança tardia do estudo CheckMate 238 (NCT02388906) foram atualizados. Trata-se de um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado, de fase III, que recrutou 906 pacientes de idade maior ou igual a 15 anos que apresentavam melanoma estadio IIIB-C ou IV (AJCC 7ª edição) ressecado e ECOG 0 ou 1, os quais foram designados aleatoriamente (1:1) para receber nivolumabe 3 mg/kg a cada duas semanas ou ipilimumabe 10 mg/kg a cada três semanas EV por 4 doses e, em seguida, a cada 12 semanas até um ano de tratamento, recidiva da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de recidiva (SLR) pela avaliação do investigador. A sobrevida global (SG) foi um desfecho secundário. As análises de eficácia foram feitas na população com intenção de tratar.
Ao todo, 906 pacientes foram designados para nivolumabe (n = 453) ou ipilimumabe (n = 453). O acompanhamento médio foi de 51,1 meses com nivolumabe e 50,9 meses com ipilimumabe.
A SLR em 4 anos foi de 51,7% no grupo nivolumabe e 41,2% no ipilimumabe (HR 0,71; p = 0,0003). Além disso, nivolumabe demonstrou maior mediana de SLR em comparação a ipilimumabe nos subgrupos de pacientes com estadio IIIB-C (HR 0,71; IC 95% 0,58-0,88) e nos de estadio IV (HR 0,74; IC 95% 0,49-1,11).
Em relação ao desfecho exploratório, o nivolumabe também melhorou a sobrevida livre de metástase a distância em comparação ao ipilimumabe em pacientes com doença estadio III no acompanhamento de quatro anos, sendo de 59% versus 53% (HR 0,79; IC de 95% 0,63–0,99), respectivamente.
Superioridade para SLR em quatro anos foi observada em pacientes com metástases em trânsito sem envolvimento nodal tratados com nivolumabe, alcançando uma taxa de 49% para o anti-PD-1 em comparação a 41% para o anti-CTLA4 (HR 0,73; IC 95% 0,47-1,12). O benefício se estendeu aos pacientes com tumores BRAF mutados, com taxas de 52% versus 44% (HR 0,79; IC 95% 0,60-1,05) e tumores com BRAF selvagem com taxas de 50% versus 39% (HR 0,69; IC 95% 0,53-0,91), respectivamente.
A terapia sistêmica subsequente foi administrada a 150 (33%) pacientes tratados com nivolumabe em comparação a 189 (42%) no braço do ipilimumabe. Uma proporção maior de pacientes deste último grupo (34%) recebeu imunoterapia sistêmica subsequente versus 23% dos tratados com nivolumabe.
Dos pacientes que tiveram recidiva da doença no braço do nivolumabe (212) e do ipilimumabe (253), 69% e 70% receberam terapia sistêmica subsequente, respectivamente, com mais indivíduos com ipilimumabe (57%) recebendo imunoterapia sistêmica subsequente em comparação ao braço nivolumabe (49%).
Importante ressaltar que aos 48 meses de acompanhamento, 211 eventos de sobrevida global (SG) foram observados, sendo inferior aos 302 eventos previstos e, na população geral, as taxas de SG foram comparáveis [(78% com nivolumabe e 77% com ipilimumabe) (HR 0,87; IC 95% 0,66-1,14, p = 0,315)].
Eventos adversos relacionados ao tratamento de emergência tardia de graus 3 e 4 foram relatados em 1% e 2% dos pacientes, respectivamente. Os eventos mais comuns foram diarreia, cetoacidose diabética e pneumonite (1 paciente cada) no grupo de nivolumabe e colite (2 pacientes) no grupo de ipilimumabe. Duas mortes relacionadas ao tratamento relatadas anteriormente no grupo do ipilimumabe foram atribuídas à toxicidade do medicamento em estudo (aplasia da medula em 1 paciente e colite em 1 paciente). Nenhuma outra morte relacionada ao tratamento foi relatada.
Portanto, observando os dados de acompanhamento de quatro anos, nivolumabe apresentou superioridade sustentada em SLR versus ipilimumabe em pacientes com melanoma estadio IIIB-C ou IV ressecado, indicando um benefício do tratamento de longo prazo com nivolumabe. Com menos mortes do que o previsto, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os braços do estudo para o desfecho de sobrevida global.
10) COMBI-AD: dados de cinco anos de acompanhamento confirmam que 12 meses de terapia adjuvante com dabrafenibe mais trametinibe leva a benefício de longo prazo no melanoma estadio III ressecado com mutação BRAFV600
Os pesquisadores do estudo designaram aleatoriamente 870 pacientes que apresentavam melanoma de estadio III ressecado com mutação BRAF para receber 12 meses de dabrafenibe
oral mais trametinibe ou dois placebos correspondentes. O desfecho primário do estudo foi a SLR. A SG não foi analisada, pois o número necessário de eventos não foi atingido.
A duração mínima do acompanhamento foi de 59 meses, com acompanhamento médio do paciente de 60 meses para dabrafenibe mais trametinibe e 58 meses para placebo. Aos cinco anos, a porcentagem de pacientes que estavam vivos sem recidiva foi de 52% com dabrafenibe mais trametinibe e 36% com placebo (HR 0,51; IC 95% 0,42 a 0,61). A porcentagem de pacientes que estavam vivos sem metástase à distância foi de 65% com dabrafenibe mais trametinibe e 54% com placebo (HR 0,55; IC 95% 0,44 a 0,70).
As análises de segurança atualizadas não foram realizadas neste ponto de corte de dados porque nenhum paciente continuou a receber terapia durante o período de acompanhamento estendido e o relato de efeitos colaterais após esse momento ficou a critério do investigador. A grande maioria dos pacientes apresentou efeitos colaterais apenas durante a janela inicial de tratamento de 12 meses. No geral, nenhuma diferença clinicamente significativa na incidência ou gravidade dos efeitos colaterais graves foi relatada durante o período de acompanhamento entre os grupos.
Dessa forma, conclui-se que, após o acompanhamento de cinco anos do estudo COMBI-AD, 12 meses de terapia adjuvante com dabrafenibe mais trametinibe resultaram em uma sobrevida mais longa sem recidiva ou metástase à distância do que placebo, sem efeitos colaterais de longo prazo.
11) OpACIN e OpACIN-neo: estudos avaliam terapia neoadjuvante versus adjuvante com nivolumabe mais ipilimumabe no melanoma estadio III
O estudo de fase Ib OpACIN randomizou 20 pacientes com melanoma estadio IIIB/IIIC para receber 4 ciclos de ipilimumabe (IPI) 3 mg/kg + nivolumabe (NIVO) 1 mg/kg adjuvante versus 2 ciclos de IPI + NIVO neoadjuvante na mesma dose, seguidos por 2 ciclos de IPI + NIVO adjuvante.
No estudo OpACIN-neo, 86 pacientes foram randomizados para 2 ciclos neoadjuvantes nos seguintes esquemas:
· Braço A: 2 ciclos de IPI 3 mg/kg + NIVO 1 mg/kg a cada três semanas (n = 30);
· Braço B: 2 ciclos de IPI 1 mg/kg + NIVO 3 mg/kg a cada três semanas (n = 30);
· Braço C: 2 ciclos de IPI 3 mg/kg a cada três semanas seguidos imediatamente por 2 ciclos de NIVO 3 mg/kg a cada três semanas (n = 26).
A resposta patológica foi definida como < 50% de células tumorais viáveis e revisada centralmente de maneira cega por um patologista.
Os resultados atualizados do estudo demonstraram taxas de sobrevida livre de recidiva em três anos de 80% (8 de 10) no cenário neoadjuvante versus 60% (6 de 10) no cenário adjuvante. Em um acompanhamento médio de 36,7 meses, as taxas de sobrevida global de três anos foram de 90% e 70% nos braços neoadjuvante/adjuvante e adjuvante sozinho, respectivamente.
Além disso, os resultados atualizados do estudo OpACIN-neo, após um acompanhamento médio de 17,7 meses, demonstram que os pacientes que tiveram uma resposta patológica à terapia neoadjuvante tiveram uma taxa de recidiva de 2% versus 62% nos não respondedores. As taxas estimadas de sobrevida livre de recidiva em 24 meses foram significativamente maiores para pacientes que obtiveram uma resposta patológica versus aqueles que não obtiveram: 97% versus 36%, respectivamente (P <0,001).
Os resultados de ambos os estudos sugerem que a resposta patológica pode ser usada como um marcador substituto para a sobrevida livre de recidiva.
11) CheckMate-915: press release indica desfecho negativo para sobrevida global da combinação de ipilimumabe mais nivolumabe no tratamento adjuvante
CheckMate-915 é um estudo de fase III, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego que avalia nivolumabe mais ipilimumabe versus nivolumabe em monoterapia, um padrão de tratamento aprovado, em pacientes melanoma estadio IIIb/c/d ou IV com ressecção completa (sem evidência de doença). Os pacientes inscritos no estudo não foram expostos à terapia sistêmica prévia, exceto cirurgia para a(s) lesão(ões) de melanoma e/ou radioterapia adjuvante após ressecção neurocirúrgica para lesões do sistema nervoso central. O estudo randomizou 1.943 pacientes para receber nivolumabe 240 mg por via intravenosa a cada duas semanas e ipilimumabe 1 mg/kg a cada seis semanas ou nivolumabe 480 mg a cada quatro semanas durante um ano.
Não houve benefício estatisticamente significativo para o desfecho co-primário de sobrevida livre de recorrência em pacientes cujos tumores expressaram PD-L1 < 1%. O Comitê de Monitoramento de Dados recomendou que o estudo continuasse inalterado. O estudo permanece duplo-cego e continuará a avaliar o outro desfecho co-primário de sobrevida livre de recidiva na população por intenção de tratar.
12) Cemiplimabe apresenta alta eficácia no tratamento do carcinoma espinocelular cutâneo (CSCC) avançado
O maior conjunto de dados prospectivos quanto ao tratamento do carcinoma espinocelular cutâneo (CSCC) avançado com cemiplimabe foi apresentado na ASCO 2020, com acompanhamento de aproximadamente um ano. Os pacientes foram alocados em três grupos:
· Grupo 1: pacientes com CSCC metastático que recebiam cemiplimabe 3 mg/kg a cada duas semanas;
· Grupo 2: pacientes com CSCC localmente avançado que recebiam cemiplimabe 3 mg/kg a cada duas semanas;
· Grupo 3: pacientes com CSCC metastático que recebiam cemiplimabe 350 mg a cada três semanas.
O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO) por revisão central independente (ICR). Ao todo, 193 pacientes foram inscritos (Grupo 1, n = 59; Grupo 2, n = 78; Grupo 3, n = 56). 128 pacientes não receberam terapia sistêmica antineoplásica prévia e 65 foram anteriormente
tratados. A duração média do acompanhamento foi de 15,7 meses entre todos os pacientes, sendo 18,5 meses para o Grupo 1, 15,5 meses para o Grupo 2 e 17,3 meses para Grupo 3.
A TRO avaliada pelo investigador foi de 54,4% para todos os pacientes (50,8% para o Grupo 1; 56,4% para o Grupo 2; e 55,4% para Grupo 3). A TRO avaliada pelo investigador foi de 57,8% entre pacientes sem tratamento prévio e 47,7% entre aqueles tratados anteriormente.
A duração mediana da resposta (DDR) não foi alcançada. Nos pacientes que responderam ao tratamento, a proporção estimada de indivíduos com resposta mantida em 24 meses foi de 76,0%. A SG mediana não foi atingida. A SG estimada em 24 meses foi de 73,3%.
Os eventos adversos emergentes ao tratamento (EAETs) mais comuns em qualquer grau foram fadiga (34,7%), diarreia (27,5%) e náusea (23,8%). Os EAETs de grau ≥3 mais comuns foram hipertensão (4,7%), anemia (4,1%) e celulite (4,1%).
Em relação aos dados históricos referentes a outras terapias sistêmicas administradas aos pacientes com CSCC avançado, o cemiplimabe atinge TRO, DDR e SG numericamente superiores.
13) KEYNOTE-629: pembrolizumabe apresenta atividade antitumoral eficaz nos pacientes com carcinoma espinocelular cutâneo recorrente e/ou metastático
As opções de tratamento são limitadas para pacientes com carcinoma espinocelular cutâneo recorrente e/ou metastático (CSCC R/M). As taxas de mortalidade excedem 70% em pacientes com metástases à distância.
KEYNOTE-629 é um estudo de fase II, que avaliou pacientes com CSCC R/M não passíveis de cirurgia ou radiação, os quais receberam 200 mg de pembrolizumabe a cada três semanas. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva por RECIST v1.1. Os desfechos secundários foram duração da resposta, taxa de controle da doença, sobrevida livre de progressão, sobrevida geral e segurança.
O acompanhamento médio de 105 pacientes inscritos na coorte CSCC R/M foi de 11,4 meses. A taxa de resposta objetiva foi de 34,3% (4 respostas completas e 32 respostas parciais) e a taxa de controle da doença foi de 52,4%. A duração mediana da resposta não foi atingida. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 6,9 meses. A sobrevida global mediana não foi alcançada.
Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 66,7% dos pacientes (n = 70), sendo os mais comuns prurido (n = 15; 14,3%), astenia (n = 14; 13,3%) e fadiga (n = 13; 12,4%). Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 a 5 ocorreram em 5,7% (n = 6) dos pacientes. Um paciente morreu de neuropatia do nervo craniano relacionada ao tratamento.
Esses dados, portanto, indicam que pembrolizumabe apresenta atividade antitumoral eficaz, respostas clinicamente significativas e duradouras, e segurança aceitável em pacientes principalmente idosos com CSCC R/M, apoiando seu uso na prática clínica.
14) CARSKIN: monoterapia com pembrolizumabe produziu respostas duradouras no tratamento de 1ª linha do carcinoma de células escamosas cutâneo irressecável
CARSKIN é um estudo francês multicêntrico de fase II, que recrutou 39 pacientes entre março de 2017 e setembro de 2018 para receber 200 mg de pembrolizumabe a cada três semanas por um período ≤ 24 meses, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva na semana 15 na coorte primária. Uma coorte de expansão de 18 pacientes foi adicionada para avaliar a diferença da taxa de resposta objetiva entre pacientes PD-L1 positivos e PD-L1 negativos na semana 15.
Na coorte primária, a resposta objetiva na semana 15 foi observada em um total de 15 pacientes (41%), incluindo 13 respostas parciais e 3 respostas completas. A taxa de controle da doença em 15 semanas foi de 54%. As melhores respostas foram 8 respostas parciais e 8 completas.
O tempo médio de resposta foi de nove semanas. O tempo médio para completar a resposta foi de 24 semanas. Após um acompanhamento médio de 22,4 meses, a duração mediana da resposta não foi alcançada e nenhum dos 16 respondedores experimentou progressão da doença subsequente. A probabilidade de manter a resposta na semana 48 foi de 93%. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 6,7 meses. A sobrevida global mediana foi de 25,3 meses, com taxas estimadas em 6 e 12 meses de 81,3% e 75,5%.
Entre todos os 57 pacientes, a resposta objetiva na semana 15 foi observada em 24 pacientes (42%), com uma taxa de controle da doença de 60%. A resposta objetiva foi observada em 55% de 42 pacientes PD-L1 positivo versus 17% de 12 pacientes PD-L1 negativo (P = 0,02).
Eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau ocorreram em 71% dos pacientes, sendo os mais comuns: fadiga (18%); diarreia (13%); hipotireoidismo (13%); prurido (11%) e erupção eczematosa (11%). Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥ 3 ocorreram em 7% dos pacientes e consistiram em diarreia, colite, colestase, vasculite cutânea. Os eventos adversos relacionados ao tratamento levaram à descontinuação do tratamento em 6 pacientes. Os eventos adversos levaram à morte em 2 pacientes, com causas consistindo em hiperprogressão do carcinoma espinocelular cutâneo e câncer de novo de cabeça e pescoço.
Assim, a monoterapia com pembrolizumabe em primeira linha apresenta atividade promissora no carcinoma de células escamosas cutâneo, com respostas duradouras e segurança. A positividade de PD-L1 parece predizer a eficácia do pembrolizumabe.
15) Pela primeira vez, uso de cemiplimabe é avaliado em pacientes com CBC avançado que progrediram ou eram intolerantes ao inibidor da via hedgehog
Um estudo pivotal de fase II (NCT03132636), que avaliou o uso de cemiplimabe em pacientes com CBC avançado que progrediram ou eram intolerantes ao inibidor da via hedgehog, foi apresentado na ESMO 2020. Nele, duas coortes de pacientes foram estudadas: CBC localmente avançado e CBC metastático. Todos os pacientes receberam cemiplimabe 350 mg EV cada três
semanas por até 93 semanas ou até progressão de doença. O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (TRO), e os secundários incluem sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), duração da resposta (DDR), segurança e tolerabilidade.
Após um acompanhamento médio de 15, a TRO foi de 31% entre os pacientes tratados com cemiplimabe (n = 84) de acordo com a análise de uma revisão central independente, incluindo uma taxa de resposta completa de 6% (n = 5) e parcial de 25% (n = 21). As respostas foram observadas independentemente da expressão de PD-L1.
Até o corte de análise dos dados, a duração mediana da resposta e a sobrevida global mediana ainda não tinham sido alcançadas. Em um ano, 85% das respostas estavam em andamento, a probabilidade de sobrevida livre de progressão foi de 57% e a de sobrevida global foi 92%, de acordo com estimativas de Kaplan-Meier.
Nenhum sinal novo de segurança foi observado. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) mais comuns foram fadiga (25%, n = 21), prurido (14%, n = 12) e astenia (14%, n = 12). Eventos de grau 3 ou superior que ocorreram em pelo menos 2 pacientes foram colite (5%, n = 4), fadiga e insuficiência adrenal (2%, n = 2 cada). 14 pacientes (17%) descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos emergentes do tratamento.
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